HISTAMINA E ANTI HISTAMINICOS

e nessa vídeo aula nós vamos falar sobre a histamina e os fármacos anti-histamínicos para iniciar eu gostaria de propor um problema para vocês é o problema do Senhor se a MS 37 anos que procura o médico apresentando pápulas avermelhadas elevadas e com intenso prurido se manifestando nos braços costas e pernas alguns dias Ele experimentou um Molusco que não se lembra de ter comido antes e após esse episódio os sintomas surgiram gradativamente em outra ocasião também teve sintomas após ingerir produtos derivados do mar mas não necessitou de intervenção com fármacos ele não apresenta sintomas respiratórios ou

edema de Farid Qual será o provável diagnóstico desse paciente qual deve ser o tratamento nessa condição e qual o melhor fármaco a ser utilizado e para que a gente possa entender o efeito dos fármacos anti-histamínicos é importante que nos conheçamos melhor a histamina aí também não foi isolada de tecidos Em 1927 por best e colaboradores a ela foi isolada de tecidos de mamíferos é daí que vem o seu nome né que isto significa tecido Amina derivada de tecidos mas também não hoje é reconhecidamente um mediador de processos alérgicos mas também é um neurotransmissor do sistema

nervoso central e um potente estimulador da secreção gástrica Essas são as principais ações da histamina no nosso organismo a histamina é sintetizada a partir de um aminoácido que é a histidina e da ação catalítica da histidina descarboxilase que leva à formação da histamina tanto em neurônios quanto nas células parietais e gástricas quanto nos mastócitos assim stamina está presente em granulócitos como os mastócitos ou basófilos né Lembrando que os mastócitos são células residentes e os basófilos células que estão presentes na circulação a e a histamina está presente em neurônios histaminérgicos a neurônios que liberam histamina além

de também estar presente assim venenos de animais em algumas plantas e até em algumas bactérias a histamina produz os seus efeitos mediante ativação de receptores metabotrópicos e são conhecidos 4 receptores para stamina de H1 H4 o receptor H1 é bastante conhecido por sua localização no sistema nervoso central Mas ele também está presente no músculo liso vascular e em alguns outros tecidos ele acoplado a proteína G que tchau receptor H2 é muito conhecida sua localização na mucosa gástrica como um receptor acoplado a proteína GS embora também esteja presente no sistema nervoso central receptores h3e água e

H4 também são descritos oh3 na pré sinapse neural como sendo um receptor acoplado a proteína g i o H4 em células hematopoiéticas também sendo acoplado a proteína gerry entretanto o seu e do ponto de vista da farmacologia nós não temos fármacos que são usados clinicamente que atuam nesses receptores H3 e H4 a histamina tem uma série de ações importantes né uma primeira ação que a gente precisa destacar é a sua participação e respostas alérgicas nas quais a liberação de histamina pode ser acompanhado de outros agentes para inflamatórios como é o caso de mediadores lipídicos isso

é muito relevante porque as doenças alérgicas são doenças que afetam o número cada vez maior de pessoas ao longo das últimas décadas existindo algumas teorias para isso como a teoria da higiene que preconiza que quanto mais você protege uma criança no não é no período da infância maior a possibilidade de que aquela pessoa vai desenvolver respostas alérgicas e não parece ter uma correlação com o modo de vida mais moderno né também é importante a participação da histamina em praticamente todas as respostas anafilaticas não é que seriam causados por uma liberação massiva de histamina dos mastócitos

a essa mina tem o efeito vaso dilatador não é por isso que ela também contribuem para reações inflamatórias aguda então não potente e do torno de edema né ela leva ao aumento da permeabilidade vascular também e no não mucosa gástrica a produção de histamina por células que estão ali naquele local na vizinhança células parietais né vai ter um papel importante para a secreção do ácido gástrico e no sistema nervoso central a gente tem liberação de histamina por neurônios histaminérgicos geralmente esses neurônios se projetam do hipotálamo para diferentes regiões do cérebro e é muito importante a

correlação entre o receptor H1 e a manutenção do Estado de vigília então atuando no receptor H1 a histamina contribui para manter o estado de vigília ou seja o está acordado mas também a histamina via receptores H1 H2 tem outros papéis do sistema Central ela ajuda no controle do da temperatura corpórea ela permite a modulação da ingestão de água e de alimentos a esses efeitos centrais vitaminas são relevantes de forma que a alguns fármacos que são antagonistas de receptores H1 são utilizados por questões relacionadas ao sistema nervoso central o tempo para prevenção da cinetose que é

o enjoo de movimento Esse é o uso terapêutico do Dramin que é o dimenidrinato mas também do da difenidramina A então não uso por uma questão relacionada com a presença do receptor H1 no sistema nervoso central nas respostas alérgicas por sua vez a liberação de histamina vai ocorrer por um mecanismo que entendido como sendo dependente do sistema imune como é Este mecanismo o primeiro contato com o alérgeno e o alérgeno pode ser de diferentes origens pode ser o pólen a poeira um alimento enfim o primeiro contato com o alérgeno geralmente não leva a uma resposta

alérgica porque nós ainda não somos capazes de reconhecer aquele padrão molecular como um alérgeno o nosso mastócitos não são capazes de reconhecê-lo e elaborar uma resposta contra ele é por isso que outras células vão fazer esse processamento e vão levar a produção de anticorpos do tipo imunoglobulina é então esses a presença desses anticorpos ige que vai permitir o reconhecimento desse patógeno nos próximos contatos então no segundo ou nos próximos contatos a nós já teremos é a expressão de imunoglobulina é que vai intermediar o reconhecimento do mastócito por esse alérgeno ativando essa célula e fazendo com

que essa célula libere os conteúdos dos seus grãos então é esse processo conhecido como desgranulação dos mastócitos permite a liberação é de histamina Mas também de serotonina de de massa lisossomais que estão presentes nos grânulos dessas células tão de forma geral nós podemos considerar que é um mecanismo dependente realmente do sistema imune também é interessante mencionar que a relação com sistema imune não é a única forma da de a ver a desgranulação dos mastócitos com a consequente liberação da histamina a essa liberação pode ocorrer e Independente de sensibilização prévia isso é descrita para algumas drogas

por exemplo é muito comum na prática Clínica ocorrer respostas alérgicas ou até anafi laxia ao uso de analgésicos opioides como a morfina ao uso de bloqueadores neuromusculares colocou mulato a Quina e outros bloqueadores neuromusculares a ao uso de alguns anestésicos locais é relativamente comum ocorrer respostas alérgicas se essa resposta alérgica pode ocorrer logo na primeira vez que a pessoa utiliza o fármaco tá essa resposta alérgica é entendida como uma resposta a independente da sensibilização prévia porque ela ocorre mediante a interação dessas substâncias desses fármacos diretamente com a superfície do mastócito e a partir dessa interação

né já ocorre à desgranulação dos mastócitos Então não precisa da formação de anticorpos do tipo imunoglobulina é esse é o caso de algumas substâncias sintéticas como o composto 4880 que é uma com substância polimérica É sim compra alguns mediadores inflamatórios com a bradicinina pode levar à desgranulação dos mastócitos a substância P que é um neuropeptídeo pra e as o mastro tá Tina também podem levar à desgranulação dos mastócitos Mas isso também pode ocorrer a partir de peptídeos de venenos É pode ser tanto venenos ofídicos ou de insetos ou até de toxinas presentes nesses venenos como

fosfolipases o efeito da liberação de histamina é vai se manifestar principalmente na pele e nas vias aéreas Por que são os tecidos que funcionam como barreira então eles têm uma uma quantidade maior de mastócitos na pele né esse os efeitos da histamina já são conhecidos há bastante tempo tem um trabalho publicado na net em há 35 pela Doutora Susan bem do Kings College em Londres aqui mostrou que a administração de histamina na dose de 500 na nome aos na pele humana para que seria o braço humano né leva à formação de uma resposta inflamatória causada

pela presença de vaso dilatação é o aumento do fluxo sanguíneo e do e consequentemente a vermelhidão e também o aumento da permeabilidade vascular com a consequente formação de edema tá efeitos que são imediatos principalmente pelo receptor H1 porque eles podem ser bloqueados por antagonistas de receptores H1 como a pirilamina A então foi isso que foi demonstrado em humanos por esse trabalho de 85 Então esse trabalho também é mostrar é feito de outras substâncias como a substância P que é um neuropeptídeo ou peptídeo vasoativo intestinal que é o vip e seja RP que é um neuropeptídeo

também que têm apenas efeito têm maior efeito vaso dilatador daqui modular afirma habilidade vascular então leva muito mais a uma vermelhidão do que a um inchaço no local injetado e no trato respiratório Nós também temos uma quantidade de importante de mastócitos que liberam estaminas que através da sua ação no receptor H1 levam a produção de coco e a contração do músculo liso de brônquios e de bronquíolos Ai que são características também de respostas alérgicas é daí que vem usos clínicos de substâncias que são antagonistas de receptores H1 que é o bloquear o receptor H1 bloqueia

se esses efeitos da histamina nas reações alérgicas então esses fármacos servem para tratar a rinite urticária dermatites irritações de gargante de narinas e são fármacos como a clorfeniramina um fármaco de primeira geração a Loratadina e a cetirizina que são fármacos a segunda geração nesse slide vocês podem ver vários fármacos que são antagonistas de receptores H1 conhecidos como anti-histamínicos ou antialérgicos a gente encontra aqui fármacos como a carbinoxamina um fármaco que freqüentemente está associado a outros fármacos para tratar sintomas da gripe os sintomas de resfriado a nós encontramos aqui também fármacos como a difenidramina que é

o difenidrin e o dimenidrinato que é o Dramin que são muito mais conhecidos na verdade pelo tratamento da cinetose do enjoo de movimento mas tem efeito esse efeito ocorre via receptores H1 né o bloqueio de receptores H1 é mas também nós temos fármacos com uma clorfeniramina EA diz clorfeniramina que é o princípio ativo do Polaramine a ou fármacos como a prometazina que é uma fenotiazina Raquel Fenergan que é um dos fármacos que tem efeito de bloqueio de receptores at1 e todos esses fármacos são fármacos mais antigos chamados de falar uma coisa de primeira geração a

só forma conseguir ter meio bastante o sistema nervoso central e com isso bloqueio um receptor H1 no sistema nervoso central levando ao principal efeito indesejado dos anti-histamínicos que é a sonolência por sua vez fármacos considerados de segunda geração incluem a Loratadina que está presente no planeta in a free not affect sofena Dina que está presente Oi e a cetirizina que é o cê trenzinho ou a Letícia né são os nomes comerciais os fármacos de segunda geração permeiam menos a barreira hematoencefálica e acessam muito menos o sistema nervoso central não bloqueando da mesma forma que eles

de primeira geração os receptores H1 no sistema nervoso central então eles causam muito menos ou nenhuma sonolência como efeito indesejado durante o tratamento das reações alérgicas também é importante mencionar que muitas vezes os antagonistas H1 são utilizados em combinações com outros fármacos eles comumente são encontrados em antigripais como Naldecon no caso Naldecon noite que é formado pela carbinoxamina ao maleato de carbinoxamina ele tem também a fenilefrina O que é um agonista Alfa 1 para produzir efeitos descongestionante nasal e o paracetamol que tem efeito antipirético né antitérmico e analgésico tá que é um inibidor de cox

então é um anti-histamínico um vaso constritor e um inibidor de cox não da de com noite Naldecon Dia não tem o anti-histamínico a então é associo a o bloqueio dos receptores H1 Central que causa a sonolência há uma preparação que vai ser usada durante a noite quando essa sonolência seria mais vantajosa um outro exemplo seria a cor histidina de que além da fenilefrina e do ácido acetilsalicílico para produzir efeito analgésico antitérmico tem também o maleato de diz clorfeniramina O que é um antagonista H1 para tratar os sintomas de alergia e ainda na preparação tem a

cafeína que é uma substância que tem efeito estimulante aí embora seja o controverso entre as diferenças pessoas pessoas diferentes pessoas a cafeína é utilizada pelo seu efeito estimulante que se contrapõe a sonolência causada pela diz clorfeniramina um ótimo exemplo Celestamine que tem diz clorfeniramina e um corticoide que é a Betametasona É sim esses antagonistas H1 ou anti histamínicos antialérgicos são utilizados para tratar uma variedade de condições alérgicas que vão desde a rinite alérgica urticárias conjuntivite alérgica da dermatite atópica vários tipos de dermatites e condições alérgicas mas também são utilizados alguns deles né para tratar a

cinetose aqueles que têm maior efeito Central e o antagonista joga um de forma geral tem boa absorção oral Então são utilizados pela via oral tem metabolização hepática e excreção renal os fármacos de segunda geração então são menos lipofílicos e penetra um menos né da barreira hematoencefálica causando Menos efeitos sedativos centrais e alguns deles além de bloquear receptores H1 também podem produzir efeito anticolinérgico não é bloqueado também receptores muscarínicos tá é o caso da difenidramina da prometazina e da pirilamina e Aqui nós temos mar tabela que mostra um pouco desses efeitos bem como tá duração de

ação então em relação à duração de ação nós temos fármacos como a difenidramina que tem 12 horas aproximadamente de ação assim como a cetirizina que tem de 12 a 24 horas a Loratadina que tem 24 horas de duração aproximadamente e fármacos com menor tempo de duração como a prometazina e o dimenidrinato é esses fármacos variam em relação a atividades e dativa né fala uma coisa de primeira geração tem maior atividade que ela dissertativa os únicos dois de segunda geração aqui são a Loratadina e assitir lisina a os fármacos como a difenidramina demeter inato e prometazina

tem maior atividade anticolinérgica por isso também são mais utilizados pelo seu efeito a mitose coisa que os fármacos de segunda geração não o fazem então isso permite um uso diferente para definir a mina e o dimenidrinato mas também a prometazina e o esse anti-histamínicos quando usados terapeuticamente são considerados fármacos bem tolerados eles induzem reações adversas mas essas reações adversas estão relacionadas com a sonolência leve ou moderada e são mais frequentes com fármacos de primeira geração fora isso são descritas reações consideradas raras apenas e que envolvem vários sistemas como sistema cardiovascular sistema gastrointestinal e até sistema

nervoso central de entre outras e é muito importante que a gente abre um parênteses aqui e fale sobre receptor H2 porque a histamina né é um potente agente que estimula a secreção de ácido gástrico isso porque stamina têm receptores na H2 nas células parietais que levam essa estimulação do ácido gástrico e em muitas condições a liberação de histamina não só essa mina mas também gastrina acetilcolina estimula essa liberação de ácido gástrico que é deletério para própria mucosa gástrica embora mucosa gástrica tem mecanismos de regular negativamente essa liberação de ácido gástrico é o caso da próstata

grande na e dois ou da próximas inclina ou até de levar a produção de muco e de bicarbonato que são protetores para mucosa gástrica entretanto frequentemente ocorre um desbalanço Entre esses e protetores e agressores é e o ácido gástrico passa a causar lesões da mucosa gástrica né como é o caso da úlcera péptica ou com meu caso da esofagite de refluxo a e nesse sentido alguns fármacos podem ser utilizados inclusive fármacos que bloqueiam que são antagonistas dos receptores H2 como é o caso da cimetidina da Ranitidina famotidina EA nizatidina que são utilizados para tratar condições

como úlcera péptica e esofagite de refluxo é interessante mencionar aqui esses antagonistas H2 no sentido mais literal da palavra também são anti-histamínicos entretanto o termo anti-histamínicos é utilizado para os antagonistas H1 aqueles fármacos que é feito antialérgico