Curso de Farmacologia: Aula 10 - Anestesicos locais - Mecanismo de ação

Olá alunos e alunas do YouTube Vamos começar a 10ª aula do curso de farmacologia na aula passada falamos sobre a estrutura dos neurotransmissores e receptores no sistema nervoso central agora vamos iniciar um bloco de aulas que irá abordar cada classe de fármacos que agem no sistem nerv Central Hoje abordaremos os anestésicos locais essa aula foi em duas partes na primeira irei abordar o mecanismo de ação e a classificação dos anestésicos locais e na segunda irei falar das características que proporcionam as diferenças entre os anestésicos locais eu sou o professor Sérgio e começa agora mais uma

vídeoaula o assunto de hoje é anestésicos locais então o que que veremos nessa aula então nessa aula falaremos sobre aini são de O que são anestésicos locais pequeno histórico para que possamos entender da onde surgi os anestésicos locais e como eles evoluíram os fatores que interferem na ação dos anestésicos os tipos de fibras nervosas e quais são mais suscetíveis ou quais são mais sensíveis à ação dos anestésicos locais o mecanismo de ação deles os tipos de anestésicos locais a relação entre a estrutura química e atividade farmacológica as propriedades físicoquímicas a classificação farmacocinética e terminaremos falar

falando sobre a toxicidade dos anestésicos locais e suas reações adversas Então vamos ver inicialmente a definição de anestésicos locais O que são anestésicos locais bem anestésicos locais são fármacos que inibem reversivelmente isso aqui é extremamente importante inib reversivelmente Então significa que o efeito dele começa o efeito dele tem uma duração mas após o seu efeito né a fisiologia volta ao normal então inibe reversivelmente os processos de excitação e os processos de condução do impulso nervoso Então os fármacos anestésicos locais eles vão inibir o processo de excitação Ou seja a despolarização de membrana assim como a

Condução do impulso nervoso ao longo de fibras nervosas só que tudo isso acontece sem que haja produção de inconsciência sem produzir inconsciência certo então que são anestésicos locais são fármacos que vão inibir a excitação vão vão inibir a condução do impulso nervoso de forma reversível Isso vai acontecer sem que haja redução sem que prejudica inconsci que prejudique né a consciência do seu usuário os anestésicos locais eles são administrados por injeção ou de forma tópica através de cremes através de pomadas que estão próximo à fibra nervosa que a gente quer bloquear dependendo da dose os anestésicos

locais eles podem provocar algum tipo de paralisia motora pode inibir a condutibilidade elétrica na fibra muscular Então como é que é feita a aplicação dos anestésicos locais então nós estamos vendo nessa imagem aqui dois nervos né Nós temos um nervo aqui um pouco mais calibroso aqui um nervo um pouco mais Delgado então Se nós formos fazer uma aplicação injetável por exemplo esse injetável né essa agulha ele vai ser inserida próxima ao nervo e essa área próxima ao nervo vai liberar o anestésico local e o anestésico local vai justamente agir apenas nessas fibras onde o anestésico

foi aplicado ok se o anestésico for um anestésico tópico por exemplo uma pomada da mesma forma essa pomada vai ser aplicada numa região próxima do nervo e esse anestésico ele vai ser absorvido pela pele até chegar no nervo provocando assim os seus efeitos apenas nas fibras nervosas próximas ao local em que foi aplicado nos dois casos a a droga deve difundir-se para a periferia dos nervos para Que ela possa agir sobre os nervos e por tando promover a sua anestesia local e a aplicação tópica ela é mais aconselhada apenas nas mucosas onde a sua absorção

vai ser melhor então vamos falar um pouquinho agora sobre o histórico como foi eh descoberto né os anestésicos locais e Como ocorreu o seu desenvolvimento então anestesia local foi descoberta quando os povos andinos ao mastigarem as folhas do eritr Coca Contendo a cocaína observavam que isso promovia uma dormência na língua então algo contido ali no eritron coca provavelmente era responsável por esse efeito dormência na língua em 1884 Car cooler ele utilizou a cocaína que era extraído eritron Coca com anestésico tópico para cirurgias oftálmicas então pela primeira vez ele fez uma cirurgia oftálmica utilizando gotas de

eritron coca e isso foi realmente um sucesso ele observou que realmente ele continha a alguma molécula a cocaína eraa uma molécula importante né para anestesia local a steden posteriormente popularizou a aplicação da cocaína em infiltrações e anestesias também mas a cocaína foi logo substituída né já que ela produzia era uma molécula extremamente tóxica e também produz o seus efeitos euforizantes seus efeitos estimulantes e ela foi substituída inicialmente pela procaína então a procaína foi o primeiro substituto sintético derivado da cocaína e foi e e foi substituído foi usada pela primeira vez na clínica em 1905 e

nós temos a linha do tempo dos anestésicos locais então primeiro anestésico local usado na história foi a cocaína depois a procaína surgiu em 1905 e depois diversos outros compostos né com características diferentes com ganho ter alguma vantagem principalmente em relação à sua potência em relação à sua atividade farmacológica em relação à sua duração de efeito né surgiro a gente vai falar um pouquinho sobre cada um desses compostos durante essa aula de anestésicos locais Mas como é o mecanismo de ação dos anestésicos locais para que possamos compreender de forma satisfatório os mecanismos o mecanismo de ação

dos fármacos anestésicos locais precisamos entender o que é potencial de ação bem eu falei isso na aula passada de Introdução à Farmacologia do sistema nervoso central mas Vamos retomar o assunto para entrarmos em mais detalhes sobre o potencial de ação então nós estamos vendo aqui o neurônio neurônio esse formado pelas suas partes constituintes né formado pelos dendritos formado aqui pelo corpo celular e aqui nós temos um axônio nós sabemos que os neurônios são células excit mas que são células que apresentam um potencial de repouso e o que é esse potencial de repouso são é a

composição de íons intracelular ou extracelular que fazem com que exista uma diferença de potencial entre a face extracelular e a face intracelular capaz de que não há condução de impulso nervoso então o potencial de repouso diz que a quantidade de íon sódio dentro da da do neurônio e a quantidade de ion sódio fora do neurônio faz com que as cargas elétricas no exterior elas sejam positivas uma vez que o sódio é mais frequente existe maior concentração fora da célula e dentro da célula nós temos cargas elétricas negativas isso é a característica do potencial de repouso

ou seja dentro da célula nós temos uma carga elétrica uma tensão elétrica negativa Ok mas após um estímulo que acontece aqui nos dendritos né Nós temos aqui um estímulo após esse estímulo essa célula ela vai se despolarizar e ela se despolariza porque o neurônio possui canais de sódio e esses canais de sódio vão se abrir ou seja o sódio mais abundante no meio extracelular ele começa a entrar na célula E ao entrar na célula ele promove uma alteração de carga elétrica se o sódio é responsável pela carga elétrica positiva fora da célula quando ele entra

fora da célula vai ficar mais negativo ao entrar na célula já que a célula é negativa ao entrar na célula ele leva consigo uma carga positiva ou seja no interior vai se tornar mais positivo então ele promove uma alteração de carga elétrica na qual a parte externa fica negativa e a parte interna fica positiva isso é o processo da despolarização posteriormente os canais de sódio vão se fechar e ao se fechar os canais de potássio vão se abrir quando os canais de potássio se abrem o potássio começa a sair da célula e ao sair da

célula ele reduz a carga elétrica positiva no interior da célula Só que os canais de potássio se abrem depois dos dis sódio Mas eles permanecem abertos por muito mais tempo do que o sódio a carga elétrica positiva vai ser toda exportada para o meu exterior isso faz com que o interior fique negativo e o exterior fique positivo novamente ou seja há um processo de repolarização então a condução do impulso nervoso acontece pela entrada do sódio e depois a repolarização acontece pela saída do potássio certo mas o impulso nervoso acontece em virtude da alteração de carga

elétrica essa carga elétrica alterada ela percorre todo o axônio até chegar nesse terminal do axônio onde a o onde os neurotransmissores produzidos vão ser liberados aí na Fenda sináptica e onde vão atuar no próximo neurônio ou na célula efetur Então como age os anestésicos locais os anestésicos locais eles agem nos canais de sódio então nós temos aqui um canal de sódio aberto canal de sódio permite a entrada do só sódio e com a entrada do sódio nós temos o início da despolarização de membrana consequentemente com a despolarização de membrana a gente tem a condução do

impulso nervoso são duas coisas que os anestésicos locais eles impedem eles bloqueiam eles bloqueiam o início da despolarização ou seja eles impedem a excitabilidade da célula neuronal eles impedem também a condutibilidade do impulso nervoso ok então nós podemos ver aqui que o canal de sódio está aberto o que é que o anestésico local vai fazer ele vai promover o bloqueio ou fechamento dos canais de sódio se o canal de sódio está fechado o sódio não consegue entrar no neurônio a consequência imediata disso é que nós temos o bloqueio da despolarização sem despolarização nós temos o

bloqueio da Condução do impulso nervoso se isso acontecer em células nociceptivas se isso acontecer em células que vão conduzir a sensibilidade a dor nós temos a eliminação da dor isso localmente apenas naquelas fibras que conduzem determinado conduzem o impulso nervoso naquela região localizada Ok então nesse gráfico a gente pode verificar o potencial de repo E também o potencial de ação O que é o potencial de repouso é a carga elétrica na qual não há condução de impulso nervoso ou seja de -90 -70 MV aproximadamente a a gente tem aqui o limado potencial de ação ou

seja acima dessa dessa concentração de sódio que gera uma carga elétrica nós temos a condução do impulso nervoso então se a célula for despolarizada dependendo do número de canais de sódio que foram abertos nós temos uma nós aquela célula consegue atingir um Limiar na qual a condução do impulso nervoso até que haja uma despolarização ação completa e haja uma reversão né das cargas elétricas internas e externas daquela célula quando os canais de potássio se abrem nós temos um processo de repolarização da célula O que é que o anestésico local vai fazer ele vai reduzir a

capacidade dos canais de sódio se abrir consequentemente vai reduzir a capacidade daquela célula atingir o Limiar para despolarização completa e condução do impulso nervoso então se a célula não consegue atingir esse Limiar esse threshold nós não aquela célula não consegue atingir um potencial de ação sem atingir um potencial de ação aquela célula não conduz o impulso nervoso e não conduz o impulso nervoso porque o número de canais de sódio abertos são insuficientes para atingir o Limiar de do potencial de ação certo então como é que esses anestésicos locais conseguem agir eles agem por duas vias

diferentes uma uma via que nós chamamos via hidrofóbica e uma outra via que é uma via hidrofílica hidrofílica isso vai depender de quê vai depender do grau de lipossolubilidade ou de hidrossolubilidade do anestésico local os canais ditos hidrofóbicos como é que eles agem eles agem atravessando a membrana plasmática atravessando também a bainha de mielina e ao atravessar a membrana plasmática esses anestésicos locais eles têm acesso ao canal iônico ao canal de sódio bloqueando assim esse canal de sódio então eles agem em canais iônicos em canais de sódio aberto ou em canais de sódio fechado eles

atravessam a membrana plasmática e tem acesso pela membrana plasmática ao canal de sódio já via hidrofílica já a via hidrofílica os anestésicos locais TM acesso ao canal iônico apenas pela passagem pelo próprio canal iônico então só para que vocês possam se situar essa região aqui é a região externa a membrana plasmática externa célula essa outra região aqui é região interna ou seja intracelular então o que que aconteceu com o anestésico hidrofóbico Ele atravessou a membrana por porque ele é hidrofóbico então ele consegue se solubilizar na membrana plasmática E aí teve acesso ao canal de sódio

bloqueando esse canal já os anestésicos hidrofílicos vão atravessar esse vão ter acesso ao canal pelo próprio canal de sódio ou seja se esse canal ele estiver fechado ele estiver em repouso esse esse esse anestésico local ele não vai ter acesso ao canal iônico consequentemente ele não vai conseguir agir Então os anestésicos que utilizam a via hidrofóbica eles têm acesso ao canal ele aberto ou ele fechado indiferentemente já que eles atravessam a membrana celular os anestésicos que utilizam a via hidrofílica tem acesso ao canal apenas pelo próprio canal iônico Como Eles não conseguem atravessar a membrana

plasmática o canal iônico o canal de sódio precisa estar aberto se ele estiver fechado ele não vai ter acesso e sequentemente ele não vai agir alguns fatores interferem na ação dos anestésicos locais aqui eu estou citando apenas alguns dos fatores os mais importantes do ponto de vista Clínico Um dos fatores é o tamanho molecular é o tamanho do da molécula do anestésico local então moléculas pequenas ou moléculas grandes Elas têm acesso muito parecido ao receptor Elas se ligam de forma muito parecida ao receptor entretanto as moléculas menores elas conseguem se desprender mais facilmente dos receptores

ou seja as moléculas menores Elas têm um tempo de ação reduzido né Então aquela evolução que a gente viu do desenvolvimento das moléculas dos anestésicos locais também se deu por isso pra busca de algumas vantagens e de algumas características características que tornassem o anestésico local melhor e uma das melhorias para ela para eles sem anestésicos locais foi o aumento do tamanho molecular aumento do tamanho molecular dificulta mais o desprendimento da do anestésico no seu receptor outra característica importante é a solubilidade lipídica nós vimos que os anestésicos locais eles podem eh chegar ao seu local de

ação por duas vias uma via hidrofóbica na qual o anestésico local atravessa a membrana plasmática e tem acesso assim ao canal iônico ou uma via hidrofílica então quanto mais hidrofóbico quanto mais lipossolúvel for o anestésico local mais fácil dele acessar o canal iônico seja um canal iônico aberto Ou seja um canal iônico fechado o Outro fator também que interfere na ação dos anestésicos locais é o tipo de fibra bloqueada Então os anestésicos locais podem bloquear fibras finas ou fibras grossas fibras calibrosas delgadas de condução lent de condução rápida mas a ação sobre essas fibras vai

ser diferente o que foi observado é que as fibras delgadas as fibras mais finas e aquelas que T uma condução mais lenta o efeito do anestésico local ele é mais rápido ele tem ela mais aquela fibra mais sensível a ação do anestésico local já as fibras mais calibrosas as mais grossas e também aquelas de condução mais rápida o efeito do anestésico local ele é mais lento são fibras menos sensíveis ao anestésico local Outro fator é o PH do meio o PH na maioria das vezes os anestésicos locais eles são bases fracas então eles têm a

capacidade de se ionizar em meio ácido Então dependendo do PH do Meio nós teremos uma proporção diferente de formas hidrossolúveis ou de formas lipossolúveis as a forma lipossolúvel é capaz de seguir a via hidrofóbica as formas hidrossolúveis seguem apenas a via hidrofílica também concentração dos anestésicos anestésicos mais concentrados em maior quantidade absoluta de moléculas obviamente tem a capacidade de bloquear uma quantidade maior de e de transportadores de sódio né de de canais de sódio e também Um Outro fator é a associação com vasoconstrictores muitos anestésicos locais são estão Associados aos vasos constritores uma vez que

eles são injetados né de na via subcutânea esses anestésicos locais eles precisam ser absorvidos pelos vasos sanguíneos e os vasoconstritores vão diminuir essa passagem do anestésico local do tecido para o vaso sanguíneo diminuindo a passagem eles vão prolongar o efeito anestésico Então muitos anestésicos locais são Associados aos vasos constritores porque os vasos os vasos constritores eles prolongam o efeito anestésico então nessa tabelinha nós podemos ver algumas fibras nervosas né as fibras são classificadas em fibra a fibra B ou fibra C isso vai depender de várias características uma delas é se é mielinizado ou se não

é mielinizado o diâmetro da fibra velocidade de condução da fibra o que nós podemos observar nessa tabela é que as fibras que apresentam menores diâmetros nós podemos observar aqui menores diâmetros e apresenta então também menores velocidades de condução nervosa elas são mais sensíveis ao bloqueio anestésico comparado à fibras mais grossas e as e aquelas que apresentam maiores velocidades de condução do impulso nervoso elas apresentam uma sensibilidade menor por isso nós podemos dizer que os anestésicos locais eles agem principal ente ou primariamente nas fibras mais delgadas e com menor velocidade de condução e posteriormente apenas nas

fibras mais grossas e com menor velocidade de condução Então os anestésicos locais agem basicamente em nervos e em membranas excitáveis em nervos a gente viu que vai depender do diâmetro da fibra também do do grau de mielinização Então os anestésicos locais eles bloqueiam Primeiro as fibras menores aquelas que conduzem mais lentamente o impulso nervoso elas são bloqueadas primeiro e elas são fibras relacionadas com a aferência à dor então eles levam a sensibilidade à dor e posteriormente são bloqueadas as fibras maiores que são as fibras relacionadas com o tato e com a função motora Então os

anestésicos locais inicialmente bloqueiam as fibras relacionadas à dor por isso que eles são utilizados para inibir a dor e só posteriormente eles inibem também a função motora também outra característica da ação dos anestésicos locais sobre as fibras eh nervosas é que as fibras mielinizadas elas são mais sensíveis do que as fibras não mielinizadas embora os anest queos locais sejam produzidos e tenham por intenção agir sobre os nervos eles podem agir também em outras membranas excitáveis como por exemplo os músculos então a junção neuroefetora no músculo estreado também são sensíveis às ações bloqueadoras dos anestésicos locais

como a gente viu ele tem uma ação motora também só que isso não apresenta um grande significado Clínico então significado Clínico tem pouca relevância mas a ação sobre as fibras cardíacas essa sim tem relevância Então os anestésicos locais como por exemplo a lidocaína tem a capa ade antiarrítmica tem a capacidade de diminuir o ritmo cardíaco né do coração então os anestésicos locais podem agir sobre os nervos mas também pode agir sobre outras membranas excitáveis músculo esquelético ou músculo é cardíaco qual a sequência do bloqueio dos anestésicos locais então eles bloqueiam inicialmente a dor porque agem

em fibras menores responsáveis pela dor posteriormente eles reduzem o frio depois o calor o tato e a compressão profunda e só então é que eles bloqueiam a ação motora Então essa é a sequência de ação dos anestésicos locais eles agem primeiro em fibras da dor depois do frio do calor do tato e da compressão e por último as fibras que agem na função motora os fármacos anestésicos locais são formados né todas as moléculas são formadas por duas partes bem distintas uma parte hidrofóbica uma parte hidrofílica e uma ligação ligando as partes hidrofóbicas hidrofílicas Dependendo de

qual o grupamento químico que faz essa ponte nós podemos classificar os anestésicos locais em ésteres que tem um grupamento Éster como por exemplo a procaína a tetracaína e a benzocaína todos eles apresentam o grupamento ligando a cadeia ligando a parte hidrofóbica a parte parte hidrofílica sendo um grupamento Extra nós podemos observar que todos eles com exceção da procaína mas a grande maioria deles possuem uso tópico veremos porque o uso tópico é predominante nos fármacos anestésicos locais que possuem grupamentos estres também além do grupamento estre nós temos o grupamento amida então nós temos aqui a parte

hidrofóbica aqui a parte hidrofílica e Aqui nós temos o grupamento amida Ok e os fármacos que possuem grupamento amida os anestésicos locais que possuem grupamento amida são a lidocaína prilocaína ropivacaína bupivacaína e mepivacaína nós podemos observar aqui justamente essa estrutura molecular dos anestésicos locais apresenta aqui um grupamento lipofílico nós temos aqui a procaína o grupamento lipofílico formma Adel pelo anel aromático pelo anel benzênico apresenta também um grupamento hidrofílico que na grande maioria das vezes é uma mina terciária Estamos vendo aqui a procaína também e aqui comparando com a lidocaína também aqui o grupamento lipofílico da

lidocaína ligando esses dois e esses dois grupamentos químicos nós temos o Ester no caso da procaína e no cas da lidocaína um grupamento amida então pode ser um grupamento é ou pode ser também um grupamento amida o que que diferencia esses dois essas duas classes esses dois grupos de anestésicos locais Então os anestésicos derivados de estres eles são fármacos mais facilmente hidrolizados são mais facilmente hidrolizados porque no plasma nós temos a colinesterase plasmática o butilo colinesterase que vai degradar a ligação exra ao degradar a ligação éa nós temos redução dos efeitos dos anestésicos locais então

quando ele é injetado né ele vai ter uma ação menor uma vez que vai sofrer ação e da butiril colinesterase e a duração do efeito Vai ser menor Aqui nós temos alguns anestésicos locais a procaína que é o único que apresenta o uso parenteral ele apresenta aqui um grupamento Amina que vai aumentar sua capacidade ou vai aumentar a sua potência anestésica né o grupamento Amina nessa posição ele é responsável pelo aumento da potência anestésica da procaína e nós temos a tetracaína que apresenta são mais estáveis em virtude da posição do grupamento etilamina que torna o

metabolismo um pouco mais lento diminui um pouco o metabolismo pela butteri colinesterase Então vamos comparar aí a procaína com a tetracaína né procaína apresenta na a tetracaína apresenta na posição R1 o grupamento etil posição R1 é essa posição aqui e a procaína apresenta o mesmo grupamento só que na posição R2 o mesmo grupamento químico apresentam eh distribuições diferentes na molécula base da procaína e da tetracaína e o que é que isso repercute Quais são quais as consequências de se alterar esse grupamento etil então nós podemos observar aqui a velocidade de Hidrólise a procaína hidrolizada numa

velocidade de 1,1 mol por L A cada hora enquanto que a tetracaína a velocidade é reduzida para praticamente 1/4 da velocidade da procaína 0,25 mol por ml por hora e significa que o grupamento etil na posição R1 protegeu de certa forma o anestésico local contração da buttero colinesterase entretanto quando nós olhamos a potência né então a Hidrólise foi reduzida então ele permanece mais tempo na corrente sanguínea a tetracaína entretanto quando olhamos a potência a potência da procaína é cerca de oito vezes maior comparado a tetracaína então a posição R2 contendo o o radical etil é

muito mais importante paraa ligação receptor pra potência do anestésico ao a a a a a ao receptor canal de sódio Ok obviamente quando nós comparamos a duração de ação se nós temos uma reduzida taxa de Hidrólise nós temos também um maior tempo de ação e quando comparamos a ld50 nós observamos que a ld50 da procaína ela é superior ld50 tá tetracaína Ou seja tetracaína é um fármaco mais tóxico do que a procaína e os anestésicos derivados de amida bem os anestésicos derivados de amida não tem o problema dos anestésicos derivados de Ester São não são

degradados pela buti colinesterase Então são fármacos mais resistentes a Hidrólise eles são degradados apenas por enzimas microssomais do fígado então a duração do efeito do anestésico local ele é mais longa então nós podemos verificar aqui visualizar dois anestésicos locais derivados de amida a lidocaína que apresenta dois compostos ou dois grupamentos químicos grandes um deles é justamente o grupamento é hidrofílico esse grupamento benzênico ele promove o impedimento estérico das enzimas que possam degradar então isso pode ser um dos motivos pelos pelos quais a lidocaína ela é resistente a degradação comparado aos outros fármacos do outro lado

nós temos a [ __ ] a pirroca apresenta além do anel benzênico apresenta também um grupamento fechado aqui então o grupo hidrofílico ele possui uma conformação em anel e essa conformação em anel aumenta a potência do fármaco aumenta a potência do fármaco então nós temos aí dois anestésicos locais derivados de amida apresentam maior tempo de ação maior duração de efeito uma vez que ele são mais resistentes à Hidrólise plasmática então aqui nós podemos visualizar como planejamento racional de um fármaco pode alterar completamente as características desse fármaco então nós estamos estamos comparando a procaína que tem

uma baixa meia vida plasmática com a lidocaína que tem uma elevada meia vida plasmática Quais são as alterações que ocorreram entre a procaína e a lidocaína Aqui nós temos o grupamento hidrofóbico do anestésico local na procaína nós temos apenas o anel benzênico na lidocaína foram acrescentados dois grupamentos ou dois grupos metil e esse grupamento metil favoreceu assim a resistência da lidocaína ação de enzimas Além disso houve a troca também no grupamento Ester que é mais susceptível a Hidrólise e foi colocado aqui na lidocaína o grupamento amida mais resistente ação hidrolítica ação da buttero colinesterase então

chegamos ao fim dessa primeira parte de anestésicos locais na próxima parte né dessa mesma vídeoaula nós falaremos sobre as características que fazem os fármacos diferentes que fazem eles mais potentes ou menos potentes maior ou menor tempo de latência e maior ou menor tempo de duração Então vamos comparar os diversos anestésicos locais então não percam a segunda parte dessa vídeoaula até lá