FARMACOLOGIA DOS RECEPTORES NUCLEARES - Série Receptores Farmacológicos #3

Olá! Vamos dar continuidade aos  vídeos de receptores farmacológicos. Hoje vamos entender o funcionamento  dos receptores nucleares.

Bom, esses receptores podem estar  no citosol ou no núcleo da célula. E a primeira coisa que precisamos pensar é como  que esses fármacos vão alcançar esses receptores, sendo que a membrana plasmática é uma  barreira é essencial para esses fármacos. Então, esses fármacos precisam ter uma estrutura  química lipofílica para conseguir atravessar a membrana por difusão, senão esses fármacos vão  precisar de transportadores proteicos para fazer uma difusão facilitada ou transporte ativo.

Os ligantes desse receptores são muito variados e incluem esteroides os hormônios  como os hormônios da tireoide, o cortisol, vitaminas, como a vitamina A e D, várias  lipídios e xenobióticos de modo geral. Já aprendemos que receptores acoplados a  proteína G produzem segundos mensageiros que são responsáveis pela sinalização  intracelular, modificando diversas proteínas e funções celulares. E ainda, que os receptores de canais iônicos permitem a condutância de íons,  alterando a permeabilidade da membrana celular.

Mas e os receptores nucleares. Qual que  é o efeito que eles exercem uma célula? A ativação de um receptor nuclear  geralmente ativa um gene induzindo a síntese de um novo RNA mensageiro,  que é a etapa de transcrição gênica.

Esse RNA mensageiro vai servir como um molde  para síntese de novas proteínas, que a tradução. Como muitas receptores terão ação sobre  o DNA, ele geralmente estão envolvidos com a sinalização hormonal. Além de regularem a  expressão de diversas enzimas e transportadores.

Vamos ver como que a estrutura desse receptor. Todos os receptores nucleares são proteínas monoméricas de 50 a 100 kDa que compartilham um  desenho estrutural bastante semelhante entre si. O domínio N-terminal apresenta maior  heterogeneidade entre os receptores, e ele abriga o sítio de função de ativação-1,  que se liga a outros fatores de transcrição específicos da célula, e modifica a  capacidade de interação desse receptor.

O domínio carbono terminal contém o sítio  de ligação do ligante e é específico para cada receptor. Mas também uma região importante  para ligação de co-ativadores em co-repressores, que já veremos adiante o que são eles. Já o domínio central é altamente conservado e consiste na estrutura responsável  pelo reconhecimento da ligação ao DNA.

A principal função desta porção da molécula é  reconhecer e ligar-se aos elementos de resposta hormonal, que estão localizadas nos genes  regulados por essa família de receptor. Esses elementos de resposta hormonal são sequências  curtas do DNA, geralmente de 4 a 6 pares de base, onde os receptores nucleares vão se ligar  para modificar a transcrição do gene. Então, cada receptor nuclear tem uma preferência  para uma sequência específica de genes.

Esses domínios com função de ativação  recrutam outros complexos proteicos que são co-ativadores ou co-repressores, para modificar  a expressão gênica. Alguns co-ativadores são responsáveis pela remodelação da cromatina, como a  histona acetilase ou desacetilase, que juntamente com outras enzimas regulam o desenrolar do DNA  para facilitar o acesso da enzima polimerase e começar a transcrição gênica. Já os complexos co-repressores, eles mantêm a cromatina condensada  impedindo a transcrição gênica adicional.

Então por meio de uma ativação ou  inibição da transcrição, teremos concentrações e produtos gênicos específicos  que vão causar diversas funções celulares. E como esse processo de transcrição  é relativamente lento e até duradouro que pode levar de horas a dias, os fármacos  que atuam nesses receptores precisam de um período maior para o início de ação, e ainda  eles apresentam os efeitos mais prolongados. Os receptores nucleares eles são classificados em  classes de acordo com a sua localização celular, por exemplo os receptores da Classe I  estão localizados no citoplasma da célula, que vão formar homodímeros na presença do  ligante e migrar para o núcleo.

São exemplos de receptores esteróides incluindo receptores de  glicocorticoide, mineralocorticoide, receptores de estrogênio, progesterona, androgênio. Já os receptores de Classe II, funcionam de uma maneira ligeiramente diferente, porque  eles estão localizadas no núcleo da célula, e eles formam heterodímeros com outro  receptor nuclear como receptor retinóide x. Os ligantes geralmente são lipídicos  ou outros metabólitos que já estão presentes no interior da célula.

A Classe II de receptores inclui o receptor ativado por proliferador  de peroxissomo - PPARs, que reconhece ácidos graxos e prostaglandinas. Temos também o  receptor de hormônio tireoidiano, entre outros. Então ao contrário dos receptores  de Classe I, esses receptores quase sempre atuam como heterodímeros.

Os receptores de Classe II geralmente estão acoplados a proteínas co-repressoras, que  se dissociam quando o ligante ativa o receptor e permite o recrutamento de proteínas co-ativadores  para dar início a transcrição gênica. Vamos ter uma compreensão melhor dos  receptores com alguns exemplos farmacológicos. Os efeitos de glicocorticoides, sejam eles  endógenos ou exógenos, são iniciados pela interação do ligante com receptor que está no  citosol.

Na ausência de um ligante, o receptor de glicocorticoide ele reside no citosol complexado  com uma variedade de proteínas, incluindo as proteínas de choque térmico. Essas proteínas  mantêm o receptor numa conformação inativa, mas favorecendo a interação com o ligante. O hormônio cortisol endógeno, assim como fármacos como betametasona e Dexametasona, eles se fundem  através da membrana celular até o citosol e se ligam no receptor, resultando no desacomplamento  dessas proteínas de choque térmico.

E então, esses receptores ele se dimerizam e migram para  o núcleo na forma de homodímero, e vão ser fundir ao DNA numa região específica para facilitar a  transcrição gênica, podendo induzir a síntese de proteínas e inibir a síntese de outras. Então, quando o receptor se liga no DNA esse receptor vai sofrer algumas alterações  conformacionais levando ao recrutamento de proteínas co-ativadores e vão remodular cromatina  afetando a atividade da RNA polimerase-2, que vai iniciar a leitura do material  genético produzir um RNA mensageiro, que posteriormente será transformado numa proteína. Mas ainda além de controlar a expressão gênica dentro do núcleo da célula, esses receptores  também parecem ter alguma atividade no citosol, onde a gente consegue observar alguns  efeitos agudos dos corticoides, como os efeitos anti-inflamatórios.

Por exemplo, o receptor de glicocorticoide ativado no citosol ele pode se complexar a  outros fatores de transcrição, como NF-kB, que estimulam proteínas pró-inflamatórias. Então  essa complexação do receptor glicocorticoide com esses fatores de transcrição, impede  que esses fatores vão ao núcleo e comecem a produzir citocinas pró-inflamatórias. E  é daí que a gente observa alguns efeitos anti-inflamatórios dos corticoides, entre outros  efeitos induzidos pela transcrição gênica.

Mas se você quer uma aula específica de  glicocorticoides me avisa aqui nos comentários que eu preparo uma aula especial muito mais detalhada  sobre os efeitos do receptor, dos fármacos, as particularidades, e assim por diante. Bom, o segundo exemplo farmacológico que eu vou dar é de um receptor de Classe II, que já está  presente no núcleo da célula ligada uma porção do DNA, que é o receptor de hormônio tireoidiano. A tiroxina, T4, que é o hormônio tireoidiano ela pode ser considerado um pró-hormônio, porque  quando ele entra na célula ele é convertido em T3, a triiodotironina, que é de fato quem vai  se ligar com alta afinidade ao receptor.

E como eu falei, essa  intereção já ocorre no núcleo. Esse aceptora geralmente estão associados  então a proteínas co-repressoras como a histona desacetilase (HDAC),  que fortalece a associação das histonas no DNA, reprimindo a transcrição gênica. E quando o T3 é ligado nesse receptor ocorre uma mudança na conformação esse complexo co-repressor  é liberado e um complexo co-ativador é recrutado.

E essas proteínas co-ativadoras tem uma atividade  intrínseca de acetilar as histonas (HAT), que enfraquece a associação dessas histonas ao  DNA, e portanto, facilita a transcrição gênica. E quase todas as células nosso corpo expressam  alguma variedade de um receptor tireoidiano, mas os níveis para uma variante depende do  tipo de célula e do estágio de desenvolvimento, geralmente esses receptores desempenham  papéis na regulação do metabolismo, frequência cardíaca, e desenvolvimento de tecidos. E também, se você quiser saber mais sobre os hormônios tireoidianas, e quer uma aula específica  sobre esse assunto deixa aqui nos comentários.

Então nessa aula você aprendeu o que: os receptores nucleares podem estar presentes no citosol ou no núcleo da célula; os receptores presentes no citosol, como os aceptores de glicocorticoides e  hormônios esteroidais, no modo inativado eles estão acoplados a proteínas de choque  térmico, e após ativação por um ligante, essas proteínas se dissociam, esse receptor a  dimerizado e migra para o núcleo da célula, onde vai interagir com uma porção específica do DNA.  Haverá ao recrutamento de proteínas com ativadores que iniciará o processo de transcrição gênica; os receptores de Classe II, como os receptores de hormônios tireoidianos, já estão presentes  no núcleo, geralmente associados a proteínas co-repressoras, e quando ativadas por um  ligante, há uma troca dessas proteínas por proteínas co-ativadoras, que também derão início  ao processo de transcrição gênica. Agora deixa aqui nos comentários sugestões de novos assuntos  que vocês querem aprender sobre farmacologia que eu vou preparar com muito carinho para vocês.

Até mais e bons estudos!