Currso de Farmacologia: Aula 17 - Doenças neurodegenerativas - Alzheimer

lá os caras alunos voltamos com segunda parte da aula farmacologia das doenças neurodegenerativas nessa aula nós veremos a doença de alzheimer os mecanismos moleculares que produzem a doença de alzheimer e quais os tratamentos hoje utilizados para frear pra me no i a progressão das dores é uma doença de alzheimer é caracterizada por comprometimento das habilidades cognitivas também observamos progressão gradual em decorrência em decorrência do envelhecimento das principais características da doença de alzheimer é a perda da memória é recente então o paciente acometido por essa doença neuro-degenerativa normalmente ele tem acesso às memórias antigas mas não

as memórias recentes também a perda de habilidades visual e espacial perda de habilidades para fazer cálculos também perda de habilidades para uso de objetos e ferramentas que são corriqueiras que são comuns isso é chamado em apraxia ideal motora tão paciente de alzheimer perde a memória recente perde a habilidade visual-espacial perder a habilidade para se fazer cálculo e pra usar objetos e ferramentas comuns normalmente a morte desses pacientes acontece por complicações de imobilidade diz o que resulta em dificuldades respiratórias isso ocorre aproximadamente em 6 a 12 anos após o início das dunas e o diagnóstico definitivo

só acontece pós morte uma vez que a necessidade de uma autópsia se observa em um paciente acometido de alzheimer é a atrofia de neurônios do córtex cerebral no pós morte após avaliação patológica dos cérebros o que encontrado os achados patológicos encontrados é o acúmulo de placas e nes de uma proteína chamada de amilóide beta eo emaranhado de neurofibrilares e proteínas neurofibrilares principalmente à proteína tau uma proteína que vai apresentar-se fósforo e ladha e que aparentemente o acúmulo de amilóide beta e da proteína tau são responsáveis pelos processos neurodegenerativos o acúmulo dessas duas proteínas acontecem duas

regiões importantes para os processos cognitivos que é o hipocampo e as regiões do córtex associativo que são regiões ricas em neurônios cole lésbicos as vias neuronais cole médicas são localizadas principalmente no hipocampo e no córtex no sistema nervoso central portanto os pacientes com alzheimer os pacientes acometidos pelo alzheimer apresentam se com de diminuição progressiva de 1 a 7 o colina também se observa produção da apo proteína é 4 modificada e isso também parece que a associação importante com a patogênese da doença de alzheimer nesses light nós podemos verificar os locais daneu degeneração da doença de

alzheimer a região hipocampal essa região e vede região rica em neurônios cole lésbicos e também a região do córtex do sistema nervoso central também uma região rica em neurônios cole médicos isso não significa que a neurodegeneração que a morte de neurônios e pocan paz e corte cais mark apenas disto apenas neurônios como médicos mas pela densidade de neurônios dopaminérgicos nessa região nós temos principalmente deficiência e a7 o colina nas pessoas acometidas pela doença de alzheimer nesses lado nós podemos observar um exame imagiológico um pet scan onde nós podemos ver a atividade neuronal de um cérebro

normal e de um cérebro de um paciente com alzheimer a intensidade da cor vermelha e amarela e indica alta atividade neuronal as cores azul e roxa e indicam baixa atividade neuronal então o que nós podemos observar por essas duas imagens é que um paciente com cérebro normal ele apresenta alta atividade neuronal na região corte cal enquanto que um paciente com alzheimer apresenta baixa atividade neuronal no maior parte do cérebro ea menor atividade neuronal na região cortical indicando morte de neurônios nestas regiões que são neurônios produtores principalmente de acetilcolina por isso que nós observamos uma redução

desse neurotransmissor em pacientes acometidos pela doença de alzheimer a usar ela pode ser dividido em três estágios um estágio inicial onde a pessoa cometer do paciente parece confuso esse que se lhe as palavras e os pensamentos geralmente sem acabados e os fatos recentes geralmente não são memorizados no estágio intermediário a pessoa cometer do paciente precisa de muita ajuda para executar tarefas digamos assim rotineiras cotidianas não reconhece os familiares e não reconhece o vestuário e no estágio avançado o paciente ele perde completamente a memória pele completamente a capacidade de raciocínio e normalmente é necessário ajudar em

praticamente todos os aspectos da vida diária a partir da análise da autópsia ele cérebros de pacientes acometidos pelo alzheimer o que se observa é o acúmulo de duas proteínas a proteína amilóide beta que a proteína solúvel mesmo quando monômero ou com o mesmo quando na forma de pauli goleiros mas esquece mas que se junta a outras proteínas beta-amilóide formando polímeros e esses polímeros são insolúveis e se acumulam nos neurônios formando as placas amilóides aparentemente essas placas amilóides são placas neurotóxicas que causam degeneração do sistema nervoso central que causa degeneração dos neurônios essas placas geralmente aparece

no início da doença parece está envolvida com a patogênese inicial da doença de alzheimer já a proteína tau também é produzida em excesso se junto com neurofibrilares formando acúmulos neurofibrilares e essas neurofibrilares parece também está envolvida com a neurotoxicidade dessas células do sistema nervoso central a proteína tau geralmente se acumula na fase avançada da doença então aparentemente as placas amilóides som eventos patogênicos no início da doença ea proteína a tau é um evento 4 genético da progressão da evolução da doença deusa aqui nós podemos observar também a ação da proteína aparentemente sapo proteína quadro está

envolvida com o aumento da sita ese da proteína amilóide beta quanto maior concentração de amilóide beta nós teremos também a maior probabilidade é formar os polímeros insolúveis as placas amilóides a proteína amilóide beta patógenos inicial da doença de alzheimer é formada a partir da proteína precursora de amilóide a app app uma proteína grande que precisa sofrer clivagens para se transformar nas proteínas ativas se a proteína precursora de amilóide sofrer ação da beta secretase ela produzirá uma outra programa produzir a fragmentos de proteínas que serão alvo da gama secretase e produzirá a proteína beta amilóide se

a proteína precursora de amilóide foram alvo da alfa secretase outros dois fragmentos serão produzidos e esse outro fragmento produzir será alvo também da gama secretase mas não produzirá beta milagre e sim as proteínas e 3 e 7 isso significa que o excesso de beta amilóide é resultado do excesso da atividade de beta secretase quanto maior a atividade da beta secretase maior capacidade da proteína precursora amilóide formar beta amilóide quanto maior a atividade da alfa secretase maior capacidade da da proteína precursora amilóide formar p-37 como a doença de alzheimer está associada à elevação nas concentrações de

beta amilóide que se pole marizão formando a proteína insolúvel formando as placas amilóides insolúveis que são responsáveis pela regeneração nervosa dos neurônios colo enérgicos do hipocampo e do córtex neuronal mas podemos dizer então que o aumento da actividade da beta secretase é um uma das causas que podem explicar o aparecimento da doença de alzheimer em células humanas o pt de beta amilóide ele tem funções fisiológicas normais em baixas concentrações ele é um peptídeo insolúvel ele é um pt solo véu e tem por funções a modulação da transmissão sináptica luta matejka nós vimos na aula passada

que o glutamato em excesso ele pode gerar mais citotoxicidade que pode destruir um neurônio com o peptídeo beta amilóide está envolvido com a modulação da transmissão luta matejka anpc na forma solúvel nós podemos dizer que na forma insolúvel nós teremos uma perda dessa modulação lutava técnica então essa pode ser uma das causas causada pelo acúmulo de beta amilóide também o beta amilóide solúvel é responsável pela inibição da autopista a ação das lipoproteínas do plasma ou seja impedindo assim a neurodegeneração e também pela redução da neuro toxicidade que causada pelo ferro e pelo cobre então sem

amilóide beta solúvel nós temos perda da modulação transmissão luta matejka nós temos perda da emissão da autorização causada por lipoproteínas e nós temos também o aumento da neuro toxicidade causada pelo ferro e também pelo cobre o excesso de pt de beta amilóide foi produzir oligômeros vai produzir as próprias fibria vai pode produzir o pólo número de beta amilóide esse polímero pode atingir concentrações digamos assim não neurotóxicas em concentrações não neurotóxicas ele não vai destruir diretamente em neurônios mas ele produzirá alterações metabólicas funcionais principalmente bloqueio e vias do tipo raf map quinase que são vias importantes

para a síntese do fator neurotrófico derivado do cérebro um fator importante para manutenção da viabilidade neuronal com a redução do fator neurotrófico derivado do cérebro nós temos uma perda dessa viabilidade neuronal consequentemente uma chance maior o neurônio se degenerar isso em concentrações não neurotóxicas mas com o aumento das concentrações do polímero de beta amilóide isso pode atingir concentrações neurotóxicas e essas concentrações neurotóxicos ou seja o polímero do beta amilóide pode causar vulnerabilidade neuronal ativação de micro glória e astrócitos que podem produzir mediadores tóxicos como o glutamato e como fatores inflamatórios e dando na membrana celular

diretamente então nós temos que redução do da beta-amiloide solúvel ou seja na forma de monômeros reduz a modulação da transmissão uma técnica é 2 a inibição da autorização produzida pelas lipoproteínas e aumenta a neurotoxicidade causada pelo ferry pelo cobre já que ele protege é o neurônio está toxicidade causada por esses dois elementos em altas concentrações ou melhor em concentrações não neurotóxicas os polímeros de peptídeo beta podem causar redução da actividade redução das davi as máquinas que é importante nas simples do fator neurotrófico derivado do cérebro que protege o cérebro e também produz declínio unitivo com

a formação das placas e a neurodegeneração e em concentrações neurotóxicas nós verificamos que os polímeros do bié da beta-amiloide produzem vulnerabilidade neuronal ativação da mícron e as trouxe para paulo ser mediador tóxicos como tomato e também de mediadores inflamatórios que vão destruir um neurônio e que podem também destruir diretamente produzir um dano direto sobre as membranas o o tratamento farmacológico da doença de alzheimer têm alguns objetivos o primeiro objetivo é um objetivo terapêutico específico é reverter os processos pato fisiológicos que conduzem à morte celular e consequentemente doença de alzheimer infelizmente esse objetivo ainda não foi

conseguido por nenhum dos fármacos usados para o tratamento da doença de alzheimer um outro objetivo ele é profilático e ele consiste em retardar o início da doença e prevenir a evolução da deficiência cognitiva esse objetivo é conseguir com a maioria dos fármacos usados hoje para tratar desse tema o design também são utilizados fármacos com objetivos de reduzir os sintomas de restaurar ou parcialmente ou provisoriamente as capacidades cognitivas as habilidades funcionais e o comportamento dos pacientes e também uma terapeuta que complementar que não tem como objetivo restaurar as manifestações cognitivas mas restaurar outros sintomas como a

depressão com a psicose a agitação psicomotora a agressividade e também restaurar o distúrbio do sono dos principais faz uma coisa utilizados para tratamento do alzheimer são inibidores da enzima que degrada acetilcolina são os anti colinesterase qos se ele se inibirem a degradação da secopa eles vão preservar o neurotransmissor por mais tempo na fenda sináptica os quatro principais anticoloniais terá veículos usados para tratar o alzheimer é a donepezila a rivastigmina galantamina e tacna todos inibem a sete colinas terá 11 sendo que a do nepa exila a rivastigmina e até a crina e nem minha série começará

de forma não competitiva enquanto que a galantamina nbc conan gerada de forma competitiva desses quatro inibidores da acetilcolinestinesterase apenas a dona zilá pode ser utilizada para a doença de alzheimer é grave os demais fármacos a rivastigmina galantamina e tacna são utilizados para a doença de alzheimer branda e moderada por inibir em atividade das sete colinas terá e por aumentarem os níveis de acetilcolina usando todo inesperado que se apresentam como reações adversas à estimulação excessiva do sistema nervoso parassimpático isso resulta na ativação excessiva do trato gastrointestinal resultando em náuseas vômitos diarréia anorexia de espeto cia dor

abdominal resultado do aumento perto de tal piso no trato gastrointestinal e aumento da secreção ácida resultado da maior ativação colo médica da bomba de próprios também a 7 colinha acesso produz uma redução da atividade cardiovascular que promovam a oscilação da pressão arterial cinco pi arritmia e brady cardia também o excesso desse colina no sistema nervoso central promove tonturas sé falei a agitação em insônia cãibras sudorese e aumento da secreção brônquica com os inibidores da acetilcolinestinesterase não reduzem não impedem a neurodegeneração o seu uso é temporário a utilidade e farmacológica dos andes com literários recai num

tempo máximo de 6 meses a 1 no tratamento da doença de alzheimer também são utilizados antagonistas e receptores gupta matej qos nmd a é o caso da mamã tina a mesma rotina tem uma afinidade moderada pelos receptores nmda bloqueando a ação desses receptores mesmo que esteja ligado a ele o glutamato a memantina pode ser administrado juntamente com inibidores da colinesterase e ainda não se sabe quais os efeitos após o seu primeiro ano de tratamento os efeitos adversos relacionados ao uso da máquina e são alucinações confusão tontura e hipertensão é temas e dores no corpo aqui

nós podemos ver a ação da máquina então assim com o magnésio pode bloquear os efeitos nos receptores nmda mas no estado patológico esses efeitos acabam ou seja o cálcio e consegue deslocar o magnésio consequentemente a excessiva de escolarização membrana produzindo esse toxicidade com o uso da mesma rotina mesmo estado patológico os receptores nmda estão bloqueados outros fármacos também podem ser utilizados concórdia vants no tratamento do alzheimer os antidepressivos que podem ser utilizados nos sintomas de alteração do comportamento nesse caso o mais indicado é a fluoxetina os antipsicóticos tipos com o haloperidol são utilizados para as

alterações comportamentais graves aquelas que correm risco de morte e deve se evitar fármacos anticolinérgicos já que eles vão inibir a ação conedca que é exatamente a via que está debilitada no alzheimer também deve evitar o uso de benzodiazepínicos e uso de hipnóticos sedativos as perspectivas futuras para a doença de alzheimer recaem sobre o uso do fator de crescimento neuronal que poderia ser responsável pela redução do declínio cognitivo e também da melhora do fluxo cerebral sanguíneo também como perspectiva o futuro nós temos o uso de terapia amilóide que possa mb a fibrilar genes ou seja a

formação das neurofibrilares principalmente com a proteína tau que possa também promover o aumento da depuração da proteína amilóide beta exatamente porque o acúmulo dela vai ser responsável pela toxicidade de hunan também o uso de inibidores de fibrinogênio sem nc 531 e o clipe o quinon o nc 1531 vai impedir a transformação do pt dissolúvel na forma beta pregueada insolúvel consequentemente a forma tóxica da adh o da proteína amilóide beta e o clube okinawa vai promover aquela ação de íons como cobre e ferro e zinco importantes na formação das placas senis também existem com perspectivas futuras

o uso de inibidores das secretarias principalmente os inibidores da aberta e da gama secreta consequentemente a diminuição da formação do milan e de beta amilóide beta é produzido em menor quantidade menor chance da formação dos polímeros insalubres e por último nós temos a imunoterapia aimanter ap ativa o que consiste no estímulo da produção de células t que vão combater a proteína amilóide beta ou da imunização passiva que consiste na administração lhe anticorpos que também vão destruir a beta amilóide e consequentemente irá impedir que haja formação das placas senis das placas amilóides então chegamos aqui ao

final da segunda parte da aula farmacologia das doenças neurodegenerativas nós vimos como acontece os mecanismos moleculares na doença de alzheimer assim como os principais farmácias utilizados para tratar doença de alzheimer na próxima videoaula na terceira parte dessa aula farmacologia das doenças neurodegenerativas falaremos sobre a doença de parkinson quais os mecanismos moleculares que fazem com que essa doença se instale e evolua assim como os principais forma com os usados para tratar essa doença neuro-degenerativa então não perca a terceira parte a terceira parte da aula farmacologia das doenças neurodegenerativas até lá