Curso de Farmacologia: Aula 13 - Antidepressivos - ISRS (Parte IV)

Olá meus caros alunos Voltamos com a quarta parte da aula antidepressivos e estabilizadores do humor nessa aula veremos os inibidores da recaptação de monoaminas os diversos inibidores da recaptação de diversos sistemas monoaminérgicos Então vamos dar uma olhadinha inicialmente nessa tabela para verificarmos a seletividade dos antidepressivos sobre os sistemas de recaptação de no início da tabela nós verificamos os fármacos que são seletivos para a recaptação apenas de noradrenalina então nós temos os três sistemas de recaptação noradrenalina serotonina e também dopamina quanto menor o número mais seletivo ele é para bloquear a recaptação daquele neurotransmissor Ou seja

a concentração menor consegue bloquear aquele aquele sistema de recaptação e significa que esses fármacos possuem uma seletividade muito maior para inibir a recaptação de noradrenalina comparado por exemplo a serotonina comparado a dopamina isso não significa que eles não conseguem inibir a recaptação nem de nem de ser serotonina nem de dopamina Isso significa que as concentrações necessárias para inibir a recaptação dos outros neurotransmissores necessitam ser muito maiores desses fármacos seletivos para recaptação de noradrenalina o mais potente de todos é a desipramina observando agora os inibidores seletivos da recaptação de serotonina nós podemos observar nós podemos visualizar

que o mais potente de todos os inibidores seletivos da recaptação de serotonina é a paroxetina é a paroxetina e os inibidores seletivos da recaptação de dopamina temos apenas a bupropiona que apresenta uma seletividade muito maior para recaptação de dopamina comparado a serotonina comparado também a noradrenalina então veremos agora os diversos antidepressivos que vão inibir seletivamente cada um desses sistemas vamos começar pelos inibidores seletivos da recaptação de serotonina são utilizados nos processos depressivos transtorno obsessivo compulsivo no toque ansiedade distúrbios alimentares fobias sociais síndrome do pânico e ejaculação precoce esses antidepressivos apresentam uma vantagem em relação aos

antidepressivos tricíclicos eles apresentam uma dose tóxica muito mais alta ou seja Eles são muito mais seguros também apresentam Menos efeitos colaterais e a sua seletividade é maior já que eles vão inibir a recaptação apenas de serotonina lembrando na parte passada dessa aula nós vimos os antidepressivos tricíclicos Lembrando que os antidepressivos tricíclicos também nivem a recaptação de serotonina só a maioria deles são não seletivos inibem a recaptação de serotonina juntamente com a recaptação de nor adrenalina então esses são mais seletivos os efeitos desses antidepressivos eles só começam ser relevantes a partir de duas a quro semanas

isso em virtude de alterações tanto no número como na sensibilidade dos transportadores de serotonina então os inibidores seletivos da recaptação de serotonina não apresentam uma estrutura padrão não apresentam semelhanças estruturais as semelhanças são apenas no mecanismo de ação os principais representantes são a Fluoxetina a fluvoxamina a paroxetina Citalopram e também a cerral o mecanismo de ação como nós já vimos Eles inibem apenas a recaptação de serotonina consequentemente a serotonina vai se armazenar ou vai se acumular Na Fenda sináptica por mais tempo eles não interferem com a recaptação por exemplo de nor adrenalina por isso nós

podemos observar um menor uma menor quantidade de efeitos adversos isso não significa que os inibidores seletivos da recaptação de serotonina não possuem efeitos adversos possuem Sim eles apresentam uma falta de seletividade com outros sistemas mas com o sistema noradrenérgico praticamente in existe então quando os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina inibem o processo de recaptação a serotonina vai aumentar os seus níveis Na Fenda sináptica e vai aumentar principalmente nas regiões que apresentam neurônios serotoninérgicos então só relembrando os neurônios serotoninérgicos eles se iniciam aqui no Núcleo da raf o núcleo da raf é é onde

se inicia a via serotoninérgica a partir do núcleo da raf os neurônios serotoninérgicos levam a serotonina para diversas partes do corpo inclusive aqui o córtex cerebral acredita-se que os efeitos antidepressivos desses desses fármacos se dá pelo fato do da concentração de serotonina aumentar no córtex cerebral e portanto tanto agir em receptores do tipo 5 ht1 então a seletividade desses fármacos está no aumento da serotonina na região cortical e atuação da serotonina em receptores do tipo 5ht entretanto nós podemos observar que os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina também apresentam efeitos adversos e os efeitos

adversos consistem no aumento da serotonina em outras regiões que não o córtex cerebral consiste no aumento da serotonina em regiões que não possuem ou possuem uma uma densidade de receptores 5 ht1 a menor então nós podemos observar por exemplo que um dos seus efeitos adversos é o aumento da ansiedade e acredita-se que o aumento da ansiedade esteja relacionado com o aumento da serotonina no hipocampo e também na área límbica que são áreas ricas em receptores 5 ht2 então a ação da serotonina em receptores 5 ht2 no hipocampo e na área límbica aumenta a ansiedade uma

das reações adversas dos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina o aumento da serotonina também na região no centro do sono vai ativar receptores 5 ht2 proporcionando a esses fármacos um despertar noturno e uma sonolência de urna Então as pessoas que fazem uso desses antidepressivos eles elas normalmente tem dificuldade para dormir à noite mas tem muita sonolência durante o dia isso provavelmente ocorre em virtude do aumento da serotonina no centro do sono e portanto a sua ação em receptores do tipo 5 ht2 também outra reação adversa encontrada nesse nessa classe de depressivos é uma agitação

e Ação motora e acredita-se que essa reação adversa ocorra pelo aumento da serotonina nos gânglios da base e a sua ação em receptores do tipo 5 ht2 então aumenta a serotonina nos gânglios da base ativarão os receptores 5 ht2 proporcionando uma maior agitação e também ação motora também encontramos como reação diversa disfunção sexual retardo do orgasmo e retardo da ejaculação os inibidores seletivos da recaptação de serotonina vão aumentar a serotonina também na medula espinhal e na medula espinhal nós temos uma densidade muito grande de receptores do tipo 5 ht2 Então os receptores 5 ht2 Ao

serem estimulados na medula espinal irão produzir os efeitos de disfunção sexual ou seja retardo do orgasmo e também retardo da ejaculação também observamos perda de apetite náuseas e vômitos proporcionado pelos inibidores seletivos da recaptação de serotonina isso ocorre pelo aumento desse neurotransmissor no centro do vômito fazendo com que os receptores 5 ht3 sejam ativados e 5 ht3 ativados pela serotonina irá proporcionar uma perda de apetite e também alterações do trato gastrointestinal como náuseas e vômitos Então os antidepressivos seletivos da recaptação de serotonina são todos iguais obviamente que não eles tem em comum o mecanismo da

de inibição da recaptação da serotonina Mas eles possuem também mecanismos particulares de cada um dos antidepressivos como por exemplo a paroxetina além de inibir a recaptação de serotonina a paroxetina também apresenta uma ação anticolinérgicas em receptores M1 inibe a ação da cetil colol e também inibe a recaptação da noradrenalina aumentando a noradrenalina noradrenalina Na Fenda sináptica isso gera nesse antidepressivo um efeito sedativo a Fluoxetina também estimula a liberação de noradrenalina e dopamina por ação em receptores do Tipo C h2c Então ela aumenta a serotonina a serotonina AGE em receptores 5 ht2 isso proporciona uma maior

liberação de noradrenalina e também de dopamina já a calina ela age inibindo a recaptação também de dopamina o aumento da dopamina vai proporcionar maior energia maior motivação e maior concentração a paroxetina também age no metabolismo ela inibe a óxido nitr sintase inibe também citocromo 2 D6 e esses essas inibições resultam em efeitos de disfunções sexuais efeitos no orgasmo e efeito também na ejaculação então nós podemos observar que os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina apesar de terem um feito mecanismo comum vão inibir a recaptação da serotonina eles também possuem mecanismos particulares relacionados a inibição

ou da recaptação de outros neurotransmissores ou o bloqueio de eh algum de outros neurotransmissores comparando os antidepressivos tricíclicos com os antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina nós podemos observar que a quantidade de efeitos adversos são muito menor menores Eles são muito mais seletivos por exemplo ganho ponderal onde nós observamos que praticamente todos os antidepressivos tricíclicos proporcionava ganho ponderal os inibidores seletivos da recaptação de serotonina praticamente nenhum com exceção da Fluoxetina que apresenta um pequeno ganho ponderal praticamente nenhum apresenta aumento de peso o mesmo acontece com convulsões praticamente nenhum antidepressivo inibidor seletivo da recaptação do se

serotonina apresenta convulsões também a Fluoxetina é o que apresenta a maior capacidade convulsiva dentre todos os inibidores seletivos de recaptação de serotonina sedação eles apresentam uma pequena sedação mas com efeitos muito menores muito menos pronunciados comparados aos antidepressivos tricíclicos os efeitos anticolinérgicos estão relacionados principalmente a paroxetina muito embora a paroxetina consiga inibir e receptores colinérgicos do tipo M1 esses efeitos são muito menores do que aqueles proporcionados pelos antidepressivos tricíclicos a hipotensão também um efeito encontrado nos antidepressivos tricíclicos que não se apresenta em nenhum dos antidepressivos inibidores da recaptação do serotonina observando agora os efeitos cardíacos

apenas a fluoxetin e a ven faxina apresenta algum efeito cardíaco efeitos esses que são muito mais pronunciados com os antidepressivos tricíclicos entretanto os principais efeitos adversos relacion aos antidepressivos seletivos da recaptação de serotonina são os efeitos no trato gastrointestinal vômito náusea constipação e os efeitos sexuais os efeitos relacionados a retardo do orgas e retardo também na ejaculação Então são os principais efeitos praticamente todos os fármacos antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina apresentam os efeitos no trato gastrointestinal e também efeitos sexuais e são efeitos bastante pronunciados bem agora veremos os inibidores da recaptação de serotonina e

norepinefrina mas os antidepressivos tricíclicos já faziam isso inibi serotonina e norepinefrina só que nós veremos que esses inibidores além de inibir os mesmos e sistemas de recaptação dos antidepressivos tricíclicos eles apresentam Menos efeitos adversos do que os antidepressivos tricíclicos Então os irsn são usados em pacientes que não respondem aos inibidores seletivos da recaptação do serotonina também são usados quando existem afecções médicas ou transtornos psiquiátricos comórbidos os principais representantes são a velafaxina e a duloxetina e em baixas doses inibem recaptação de serotonina e em doses elevadas inibem a recaptação também de norepinefrina então eles são mais

seletivos paraa serotonina por isso que eles em baixas doses conseguem inibir a recaptação de serotonina para inibir a recaptação de noradrenalina a necessidade de aumentar um pouco a dose ele inibirá os dois sistemas de recaptação mas aí a pergunta dois mecanismos antidepressivos são melhores do que um então a gente viu que os antidepressivos tricíclicos apresentam múltiplos mecanismos Ou seja inibem a serotonina a recaptação da serotonina e também da noradrenalina mas isso resulta em muitos efeitos colaterais em muitas reações adversas é exatamente a inibição da recaptação de serotonina e nor Alina associada os efeitos em outros

sistemas que são responsáveis pelos efeitos adversos dos antidepressivos tricíclicos eles são consideradas drogas sujas porque apresentam além dos seus efeitos terapêuticos muitos outros efeitos adversos já os inibidores seletivos da recaptação de serotonina apresentam mecanismos bastante seletivos ou seja nós temos diminuição dos efeitos adversos mas também temos perda de eficácia porque a depressão quando o resultado da diminuição de uma de um neurotransmissor que não é a serotonina ele é ela é refratária E aí surgem os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e de noradrenalina então eles apresentam também muitos efeitos apresentam também muitos mecanismos terapêuticos mas

nesse caso os a eficácia vai ser melhorada sem que haja aumento dos efeitos colaterais isso acontece porque os inibidores da recaptação de serotonina nor adrenalina apesar de agirem com o mesmo mecanismo dos antidepressivos tricíclicos eles não apresentam ações em outros sistemas como apresentam os antidepressivos tricíclicos são utilizados principalmente para pacientes refratários pacientes que não respondem aos inibidores seletivos da recaptação de serotonina Então os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina é usado principalmente para dor neuropática possui uma eficácia e uma tolerabilidade melhor do que os antidepressivos seletivos da recaptação de serotonina e por apresentarem uma

afinidade menor por receptores H1 muscarínicos e Alf adrenérgicos possuem efeitos adversos menores do que os antidepressivos tricíclicos entretanto os antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina apresentam sim reações adversas só que são reações adversas por ações em outros sistemas principalmente no sistema adrenérgico principalmente no sistema noradrenérgico isso acontece porque os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina vão aumentar os níveis de adrenalina Na Fenda sináptica isso vai proporcionar uma ação em receptores noradrenérgicos na amídala e também no córtex límbico a noradrenalina central agindo em receptores noradrenérgicos na Middle no ctex límbico é responsável

pelo aumento da agitação Então os pacientes que fazem uso desses an depressivos experimentam um aumento da sua agitação também outro efeito se se se dá pela ação da noradrenalina nos centros cardiovasculares localizados no tronco cerebral isso proporciona um aumento da pressão arterial a noradrenalina também vai aumentar no coração e a sua ação em receptores beta1 vai proporcionar um aumento da frequência cardíaca e também um aumento da força de contração ou seja proporcionando um ataque Cardia também V os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina vão produzir uma diminuição do tonos parassimpático isso resulta principalmente pela

pela ação exacerbada do sistema nervoso simpático e consequentemente a redução do sistema nervoso parassimpático as consequências disso é boca seca constipação e retenção urinária Além disso os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina também vão aumentar os níveis de noradrenalina no cerebelo e no sistema nervoso simpático aumentando a ativação em receptores beta1 e beta2 isso vai ter como consequência isso vai proporcionar uma ativação motora E também o tremor então pessoas que fazem uso dos inibidores da recaptação de serotonina e nor adrenalina experimentam uma exacerbação do sistema simpático principalmente relacionada à agitação alteração na pressão arterial

taquicardia boca seca constipação retenção urinária e ativação motora e tremor agora veremos os antidepressivos do tipo inibidores atípicos os inibidores atípicos são inibidores discretos da recaptação de dopamina e noradrenalina um representante um dos principais representantes é a bupropiona são usados principalmente na depressão associada à ansiedade já que a ansiedade é um dos é uma das ações da serotonina formulação de liberação lenta é usada também para tratar dependência nicotínica os antidepressivos inibidores atípicos possuem menores efeitos adversos sexuais e também induz menor mudança para Mania Aqui nós temos alguns representantes a a bupropiona a tradon nefazodona e

a mirtazapina que dentre esses é o que apresentação mais rápida então observando essa imagem nós podemos ver os efeitos indesejáveis e os efeitos desejáveis comparando essa imagem com os antidepressivos tricíclicos onde os efeitos indesejáveis era muito maior do que os efeitos desejáveis os inibidores atípicos apresent um perfil completamente diferente os inibidores atípicos apresentam como os efeitos indesejáveis Principalmente aqueles relacionados ao antagonismo estaminé em receptores do tipo H1 isso proporciona esses inibidores ganho de peso e também sonolência característico da maioria dos antidepressivos só que como efeitos desejáveis os inibidores atípicos proporcionam um antagonismo de receptores 5ht

1D então vejam bem os inibidores atípicos não inibem a recaptação de serotonina Mas eles aumentam os níveis de serotonina por antagonizar os receptores 5 ht1 que são receptores são autorreceptores inibitórios receptores que impedem a liberação da serotonina como esses como esses antidepressivos se ligam nesse nesse receptor impedindo que ele seja ativado a consequência imediata é aumento da produção de serotonina então esses inibidores aumentam dopamina noradrenalina e também aumentam a serotonina a noradrenalina também aumenta por antagonismo em receptores alfa2 esses antidepressivos se Lig em receptores alfa2 impedem que eles sejam ativados já que os receptores AL

2 São receptores inibitórios o bloqueio desses receptores produzirá um aumento das concentrações de norepinefrina Na Fenda sináptica Além disso Além de proporcionar um aumento da serotonina de aumentar de aumentar noradrenalina e também de aumentar a dopamina por inibição da sua recaptação os inibidores atípicos também bloqueiam receptores serotoninérgicos do tipo H2 lembram da imagem que eu mostre mostrei do cérebro e a localização dos receptores H2 e suas ações que são os principais efeitos adversos dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina bem os inibidores eles eles bloqueiam os receptores 5 ht2 responsáveis pelos principais efeitos adversos dos

inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou seja eles diminuem ansiedade eles diminuem a agitação diminuem os distúrbios do sono e também diminuir os distúrbios ou disfunções sexuais Além disso os inibidores atípicos também antagonizam os receptores serotoninérgicos do tipo 5 ht3 lá no centro do vômito diminuindo assim as náuseas e os distúrbios gastrointestinais Então os inibidores atípicos resolvem o problema de a uma grande Gama de efeitos adversos encontrados em outros antidepressivos eem outros antidepressivos tem como efeitos adversos principalmente né o antagonismo de receptores estaminé H1 consequentemente o ganho de peso e sonolência mas proporciona o aumento

dos principais de todas as aminas relacionadas com a depressão a serotonina noradrenalina e a dopamina e reduzem os efeitos adversos da serotonina em 5 ht2 e também 5 ht3 aqui nós podemos observar nessa tabela seletividade dos antidepressivos em outros sistemas neuronais no sistema colinérgico no sistema estaminé e no sistema alfad René então nós podemos observar Qual é a capacidade que cada um dos antidepressivos tem de bloquear receptores muscarínicos ou seja de promoverem ações anticolinérgicas de bloquear receptores estaminé H1 e de bloquear receptores a al1 adrenérgicos dentre os antidepressivos com maior capacidade anticolinérgica nós temos a

amitriptilina amitriptilina é o antidepressivo que apresenta atividade anticolinérgica de maior potência já quando olhamos a capacidade de bloquear receptores H1 nós observamos que o fármaco que apresenta maior potência em bloquear receptores do tipo H1 é a mirtazapina a mirtazapina apresenta a maior potência em bloquear receptores estaminé do tipo H1 e quando observamos a capacidade de bloquear receptores alfa1 adrenérgicos o principal o mais potente antidepressivo é a trimipramina trimipramina apresenta maior capacidade de bloqueio de receptores alfa1 adren éticos só que a venlafaxina apresenta as menores capacidades de bloquear os receptores muscarínicos estaminé H1 e alfa1 adrenérgicos

Ou seja é o fármaco que apresenta as menores capacidades de produzir efeitos adversos alguns critérios são importantes na hora da escolha do antidepressivo vamos discutir alguns deles primeiro resposta ou tolerância aos antidepressivos em uso anterior então precisamos levar em consideração isso na hora de escolher qual antidepressivo a ser utilizado pelo paciente a gravidade dos sintomas então pacientes que apresentam sintomas muito graves eles precisam na maior parte das vezes de e antidepressivos mais potentes também problemas de doenças ou problemas físicos que podem ser agravados ou não por alguns antidepressivos como por exemplo C op atias nas

cardiopatias nós excluímos os antidepressivos tricíclicos que apresentam efeito sobre o coração nas disfunções sexuais nós excluímos os antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina isso favorece a o uso de trazodona nefazodona mirtazapina e bupro priona pacientes que T epilepsia são excluídos os antidepressivos maprotilina clomipramina e bupropiona e os pacientes obesos não devem usar os antidepressivos tricíclicos nem a mirtazapina já que são os que apresentam maior ganho de peso ponderal também devemos levar em consideração a idade na escolha do antidepressivo pacientes idosos por exemplo devem evitar os antidepressivos que T efeitos anticolinérgicos já que o sistema colinérgico

é um é muito está muito associado com a doença de Parkinson também os pacientes devem Observar se o antidepressivo Tem atividade interferente sobre as enzimas do citocromo p450 pois os idosos já tem naturalmente uma redução da atividade dessas enzimas a calina o Citalopram a reboxetina e a nortriptilina são as drogas de escolha para os pacientes idosos enquanto que para os pacientes infantis a calina e a Fluoxetina são as drogas mais seguras quinto critério sintomas associados ao quadro depressivo pacientes que além da depressão também tem insônia e e ansiedade é preferível utilizar amitriptilina e AM mirtazapina

também devemos considerar se a paciente está grávida ou se está em aleitamento materno alguns desses antidepressivos eles atravessam a barreira placentária assim também aparecem grandes concentrações no leite oitavo critério comorbidades psiquiátricas se o paciente tem também transtorno do pânico além da depressão e aí os antidepressivos de escolha são a clomipramina imipramina paroxetina e Sertralina se possam transtorno obsessivo compulsivo os inibidores da recaptação de serotonina são os antidepressivos de escolha e se o paciente também possui transtorno de ansiedade generalizada a Vena faxina paroxetina Centralina e a imipramina são os fármacos certos para esses pacientes também devemos

considerar o uso de Outras Drogas as interações medicamentosas se o antidepressivo possui ou não interação com outros fármacos e obviamente devemos considerar o preço né os preços e alguns antidepressivos são bem mais altos do que outros isso também é um critério paraa escolha do antidepressivo então chegamos ao fim da quarta parte da aula antidepressivos e estabilizadores do Humor na próxima parte finalizaremos a aula com o tratamento do transtorno bipolar então até a quinta e última parte da aula antidepressivos e estabilizadores do m