Aula: Farmacologia - Farmacodinâmica | Farmacologia Médica #2

[Música] esse vídeo continua a falar dos tópicos de importância geral da farmacologia no último vídeo dessa série eu falei sobre a forma com esse médica que é o estudo do que o corpo faz com o flamengo agora vou falar da forma dinâmica que é o que o flamengo faz com co ou seja o estudo de como os focos de uma maneira geral já eram seus efeitos e pra isso eu quero que você pense na resposta à seguinte pergunta como um fármaco pode tomar apenas um local específico do organismo por mais que ele seja sempre distribuído

há várias partes do corpo com gente viu na aula sobre a forma com cinética o que acontece é que a grande maioria dos fármacos da mesma forma que as substâncias endógenas encontradas naturalmente no organismo funcionam como ligando holligans o termo ligando significa que precisa haver algum lugar aonde forma possa se ligar para gerar um efeito qualquer o efeito de um ligando não depende dele próprio mas sim do receptor com cole pode interagir um receptor é uma macromolécula de reconhecimento para o mediador químico que gera uma resposta pré-determinada sempre que foi ativado cada cela possui xingar

os receptores na face externa da sua membrana plasmática o mesmo em seu interior como a gente vai ver esse vídeo e é assim que funciona a maioria dos fármacos agindo como ligando as funções de um dado o fármaco dependem dos receptores com os quais ele pode interagir qualquer outro ligando que interagem da mesma forma com aquele receptor vai gerar basicamente a mesma resposta para tornar o entendimento desse conceito mais fácil alguns autores usa uma metáfora da chave e fechadura como se ligando fosse uma chave que abre seu receptor representado aqui pela fechadura mas não pense

nisso como abrir a fechadura de uma porta porque a gente não está falando necessariamente de ganhar acesso a algum lugar mas sim de ativar alguma resposta pensei então que o receptor é uma pequena caixa lacrada que contém dentro dela uma espécie de botão uma alavanca quando uma chave abrir a fechadura dessa caixa são ativados os mecanismos automáticos que causa uma mudança na sua alavanca em alguns casos o receptor pode ser uma resposta de tudo ou nada como seria o caso desse exemplo de um interruptor de liga e desliga o ele está ligado que seria o

estado ativado ou ele está desligado desativado nesses casos que é o que acontece com os canais iônicos dependentes gigante como eu vou falar a caixa permanece aberta e um interruptor no seu modo ligado só enquanto a chave estiver presente basta tirar a chave para quem optou se desligue a caixa automaticamente volte a se fechar ou seja a presença do ligante é necessária para que a ação seja mantida já outros receptores apresentam que seria mais compatível com um exemplo dessa outra alavanca que possui diferentes graduações significando que o receptor pode ter variações na intensidade da sua

resposta do que pode acontecer nesse segundo caso é que a alavanca não necessariamente permanece no cruzeiro quando está em repouso ela pode permanecer aqui por exemplo tendo então um efeito basal também conhecido como uma ação fisiológica e quando uma chave abrir a fechadura dessa caixa alavanca sobe até um certo ponto que nem sempre é o ponto máximo podendo até mesmo se reduzir em relação àquele nível basal e esses casos alavanca nem sempre volta seu estado basal imediatamente após a retirada da chave podendo permanecer estável por um bom tempo e voltando aos poucos para o seu

estado de repouso ou então até mesmo voltar na mesma hora é agora o caso aqui nesse primeiro exemplo dependendo do receptor dentro dessa alegoria toda fica fácil entender também os conceitos de agonizo e antagonismo ligando agonista seria uma chave que ao abrir a fechadura da caixa ou seja ao se ligar com receptor causa uma ativação dessas alavanca desencadeando o mecanismo de resposta do receptor seja ele qual for isso é fácil de entender nesse primeiro sistema de liga/desliga porque que o agonista ativa o efeito do receptor e ponto agora nesse outro caso de um receptor com

graduações de respostas com intensidades diferentes foi criada uma explicação didática para ilustrar o que acontece entendo que hoje já sabe que não é exatamente isso que ocorre é uma explicação mantida mas por fins didáticos mesmo para esse disse que cada receptor tem dois estados opostos o ativo chamado é real então é rasteirinho dependendo do autor em um estado inativo chamado dr ou então simplesmente r que alguns autores também chamam erroneamente de estado de repouso mas está errado no estado de repouso estado inativo os próprios autores que apresentam esses temas como sinônimo se contradizem depois na

hora de apresentar o que o organismo inverso como eu vou explicar o estado de repouso pode ser o estado inativo ou não porque como eu falei muitos receptores apresenta uma atividade basal no nosso metáfora aqui então o estado inativo é quando a alavanca está no modo desligado e um estado ativo é quando ela tá ligado no máximo um agonista dentro desse conceito eu ligando que gera no receptor uma preferência pelo estado ativo ou seja que desvia alavanca para o seu estado de ativação máximo é muito raro existir um ligante que eram a preferência de 100

por cento pelo estado ativo ativando sozinho a potência máxima do receptor mas na prática são chamados de agonistas parciais somente aqueles que geram uma ativação bem fraca do receptor muito embora seja válido o questionamento de que virtualmente todos os agonistas são tecnicamente parciais mas entendo então que quando se fala em agonista parcial o que o autor quer dizer é que é um agonista que gera uma motivação bem discreta do receptor enquanto um agonista que gera uma resposta mais intensa é chamado de agonista total mas e se a preferência gerada pelo ligando é pelo estado inativo

do receptor é aí que temos o conceito de um agonista inverso que é algo que só se aplica por causa de um receptor que apresente uma atividade fisiológica obviamente nesse caso o ligado a reduzir a actividade boçal desse receptor gerando um efeito inverso o oposto ao do agonista e o que seria um antagonista o antagonista nada mais é que um ligando que trava o receptor sem alterar seu estado funcional de básicas ele tem um tipo mais clássicos são os antagonistas competitivas muito agonista competitivo é como se fosse uma chave que cabe na fechadura do receptor

ele até entra lá mas aí ele não só é incapaz de abrir a fechadura como ele agarra ali então ele tomou o lugar de uma chave que poderia chegar e abrir a caixa por isso o nome de antagonismo competitivo porque lhe compete com os ligando os agonistas para o mesmo sítio de ligação só que ele próprio é nerd então ele simplesmente trava esse receptor existem também os chamados antagonistas não competitivas também conhecidos como moduladores aos técnicos que a gente pode pensar como um tipo de lacre que envolve a caixa e pede que ela se abra

mesmo que um agonista vem e tente destrancá fechadura é um agente que não bloqueie então diretamente o sítio ligação do agonista mas que de alguma forma impede a ativação do receptor desses antagonistas em sua maioria são reversíveis ou seja esse efeito de bloqueio deles é passível de ser revertido o que significa que eles podem ser removidos dos receptores mas existem alguns antagonistas que são irreversíveis sendo feitas ligações covalentes com receptor ou com um ligante em 2000 importante ou ainda com algum outro componente essencial no processo de ativação ou de ação do receptor de maneira irreversível

de modo que o efeito é mantida independentemente da eliminação da floração livre desse ligante presente no organismo um exemplo disso sendo a s que se ligam irreversivelmente as enzimas cox para que você não confunda esses conceitos dando um exemplo bem grosseiro puramente didático imagine que a ação de um receptor seja fazer uma parede crescer uma bonita total que se liga ele faria com que pode crescer se um agonista parcial faria com que ela crescesse também mas em uma velocidade menor o antagonista faria ela simplesmente parar de crescer em um agonista inverso faria com que ela

fosse reduzida acho que se ilustra bem a diferença entre cada um apesar de ser um exemplo bem simples só então da nossa metáfora existindo um outro conceito fundamental na forma como dinâmica que tem uma implicação prática é muito importante pense comigo se conforma com o ato em um receptor presente em muitas células do organismo o efeito vai ser generalizado se em cada região do organismo os receptores que reconhecem produzem um efeito diferente e se fala que vai gerar respostas distintas em diferentes locais agora se o flamengo quase um receptor específico de um tipo celular bem

diferente errado se o efeito vai ser mais bem definido o mais bem localizado só que o que acontece é que virtualmente nenhum farruco é totalmente específico para o único receptor e esse é um fenômeno dose independente na maioria dos casos ou seja quanto maior for a dose administrada maior é a chance desse forma que interage também com outros alvos celulares por isso doses maiores se correlacionam via de regra com mais efeitos colaterais e agora vamos entrar na principal pergunta que eu quero abordar nesse vídeo quem são esses receptores a resposta mais simples para essa pergunta

seria dizer que são quase todos proteínas mas isso ainda fica muito amplo existem mais especificamente quatro famílias principais receptores todas elas representados por tipos diferentes de proteínas e eu vou falar aqui sobre cada uma delas mas eu quero só te dar uma visão geral sobre a emissão primeiro temos os canais iônicos dependentes de ligante que até eu cheguei a comentar os vídeos sobre sinapses aqui do canal em segundo lugar que o tipo mais comum de receptor explorado por forma que temos os receptores acoplados a proteína energia conhecido pela sigla r a pedir ou então gpr

que a sigla em inglês temos ainda os receptores ligados a enzimas sendo o protótipo dessa classe os receptores ligados à tirosino quinase o sinase como vou explicar e por último os setores intracelulares antigamente chamados de receptores nucleares que é o nome que já vem sendo abandonado há algum tempo você vai entender porque é bom os canais iônicos dependentes de ligante como o próprio nome indica são portões proteicos presentes na membrana celular que se abrem quando ativados por algum ligando regulando assim o fluxo de íons através dessa membrana se você assistiu o primeiro vídeo da série

sobre sinapses sabe que se avizinham são principalmente o sódio potássio clorito e o cálcio a gente tem aqui então esquema da membrana celular em amarelo está indicado aqui ó esse é o meio extracelular e que seria o meio intracelular e aqui um modelo esquemático de um canal único independente gigante repare que ele tem aqui um sítio de ligação que onde vais acoplar o agonista o antagonista que for ligando endógenos que usam esse tipo de receptor são praticamente todos os neurotransmissores e os fármacos que atuam em receptores assim vou então mimetizar o bloquear a ação desses

neurotransmissores eu vou falar com mais calma sobre o papel de cada um neurotransmissor no quarto vídeo da série sobre sinapses mas só pra te dar uma visão geral sobre os que atuam nesses canais iônicos dependentes de ligante os principais são a 7 o colina que atua sobre receptores nicotínicos da placa motora nos músculos esqueléticos que são desse tipo o glutamato à tona sobre os receptores não nmda que são a mp eo campeonato eu vou comentar a particularidade dos receptores nmda glutamato o gaba que ativa os receptores gavaza ea serotonina que eu vou deixar pra falar

melhor nesse outro vídeo porque ela tinha diversos receptores com interações mais complexas e são só exemplos para você ter uma noção mesmo é o foco que eu quero dar agora a resposta desse tipo de receptor é imediata poderão ser medidas em milissegundos guarde essa informação porque daqui a pouco você vai ver o contraste entre isso e o tempo de ação dos outros receptores assim que o ligante agonista chega aqui e se a copa nesse tipo de ligação o canal iônico se abre o fluxo de uns aos quais ele é permeável começa então uma resposta bem

imediata que vai ser só cinco ligante foi removido desse tipo de negação porque aí ele volta a se fechar aqui eu botei genericamente uma certa nos dois sentidos com vários ninhos representados por que qual iam que vai atravessar e qual o sentido depende do canal em questão por ter essa ação rápida esses receptores são muito importantes para a transferência de informação entre os neurônios são fundamentais também os mecanismos dinheiro plasticidade sináptica envolvido com os processos de aprendizado e memória porque é importante haver uma rápida sincronização entre um neurônio pré sináptico e o seu posse na

tyco para que uma sinapse entre eles se fortaleça ou seja alterada de alguma forma que é algo que a gente vai ver melhor depois em um vídeo de neurofisiologia sobre plasticidade sináptica uma outra particularidade desta classe é que alguns setores podem ser também dependente de voltagem significando que além da presença de um ligante agonista é preciso haver uma corrente elétrica passando pelo receptor para que os portões possam abri um exemplo disso sendo os receptores de glutamato do tipo nmda que eu vou explicar mais a fundo no vídeo sobre os neurotransmissores lá na lista de neurofisiologia

indo agora para os receptores acoplados a proteína energia como eu falei eles são a principal família de receptores explorada pelos fármacos e não só isso são receptores amplamente usados também pelas substâncias endógenas no nosso corpo como neurotransmissores e hormônios citocinas alta corte o ligante nesse caso é detectado por um receptor da superfície celular que tem 7 l se transmite brana como está representado aqui percebi que ele atravessa membrana celular sete vezes em uma parte do seu trajeto entre o celular que não necessariamente a parte final ele é acoplado a uma proteína energia que recebe esse

nome por ser uma proteína dependente de guanina e eu te pergunto qual é o principal moeda energética do corpo lembrando a biologia do ensino médio fica fácil responder que o atp ou trifosfato de adenosina a reação de quebra do atp em adp que é o de fosfato de nezinho gera energia utilizada para a maior parte das funções de uma célula mas isso não é o que acontece com a proteína energia ser dependente de guanina significa que a moeda energética que ela usa é o gtp o tri fosfato de guará no zinho a quebra do gtp

eng dtp por hidrólise que vai gerar energia nesse caso entendendo isso você não esquece que a proteína c e fica ligada a uma molécula dgdp que vai ser transformado em dia te p quando o receptor lá da membrana foi motivado por um ligante agonista como se tivesse aqui uma bateria descarregada que quando o receptor foi ativado vai ser carregado na forma de gtp e gradualmente quebrada de volta essa forma de dp liberando energia no processo essa proteína hoje é composta por três subunidades como você pode ver que no sub unidade alfa onde se liga o

gp uma beta e uma gama sendo que estas últimas duas costumam ficar juntas formando o chamado complexo beta gama quando esse receptor é ativado pela presença de um ligante agonista que representei aqui além da transformação do gp e gtp essa subunidade se soltam e vão exercer alguma função sendo que geralmente vai subir unidade alfa por um lado e complexo b da gama para o outro como está representado aqui ou essas subunidades vão elas próprias mudar diretamente a atividade um elemento efetor como um canal iônico presente na membrana configurando nesse caso o que se chama de

uma proteína de efetor ou então eles vão ativar uma enzima que pode modificar a concentração de um segundo mensageiro entre o celular que por sua vez é capaz de gerar respostas em diversos alvos celulares nesse segundo caso ela é chamada de proteger transdutor de sinais porque ativar uma via de segundo os mensageiros significa dar início a uma cascata de reações celulares que pode resultar em uma infinidade de efeito diferente então em algum efeito bem mais potente do que se esperaria pela ativação de um único receptor e essa potencialização de uma mensagem recebida tem um nome

é o chamado fenômeno da ampliação de sinais isso significa que a potência do efeito nesse caso não depende só da afinidade do ligante pelo receptor como também da duração da ligação do gtpi essa proteína g a duração da bateria por assim dizer e da cascata enzimática que pode ser iniciado pela sua ativação e é por isso também que os r a pedir em geral são um pouco mais lentos que os canais iônicos dependentes de ligante os efeitos nesse caso podem ser medidos em segundos minutos ou até horas eles demoram mais tanto pra começar a agir

quanto para terminar sua ação que pode ser positivo ou negativo dependendo do que se espera mas em muitas situações é de fato uma grande vantagem dessa característica de poder gerar uma resposta muito mais potente e duradoura existem vários subtipos diferentes de proteína energia tenha proteína gs adquirir e assim por diante e cada uma delas medo de efeitos de um conjunto particular de receptores para um grupo distinto de efetor es só que alguns desses receptores podem ser ativados por um mesmo ligante e isso faz com que o único gigante possa provocar diferentes respostas no organismo por

ativar proteínas diferentes presentes nos receptores de células distintas fica fácil de entender a importância disso quando a gente estuda certas classes de fármacos que atuam em receptores acoplados a proteína energia porque não é incomum que eles causem efeitos em diferentes tecidos outro dado importante é que a maioria dos rpg são propensas a apresentar o fenômeno da de sensibilização o que acontece é que diante da estimulação prolongado de um agonista com afinidade muito grande pelo receptor ou então pela presença de quantidade muito grande de um agonista qualquer por um tempo prolongado rpg tenderá removeu agonista do

seu sítio de ligação e passa por um processo de em dois se torna eles se escondem dentro da célula por assim dizer quando isso acontece o rpg pode ser o deus for lá dentro do citoplasma e retornar logo em seguida lembrando plasmática ano passado nesse caso por um período curto de de sensibilização 8 ele pode ser captado por isso os homens no interior da célula e degradado o que deprime por um bom tempo a resposta àquelas células ligante em questão já que novos rpg vão precisar ser sintetizados e levados até a membrana celular o que

seria uma de sensibilização prolongada antes de seguir para outro tipo de receptor eu quero te dar pelo menos uma visão geral sobre quem são os principais exemplos conhecidos hoje desse segundo os mensageiros que eu falei que são as moléculas que vão fazer parte da cascata de reações induzidos pelas proteínas de transdutores de sinais o primeiro exemplo é o nono fosse foto de adenosina o mp psíquico abrigado pela sigla a mp ce que é um segundo mensageiro ativado via enzima de nilce clássico lembre se que a proteína de transdutores de sinais ativa uma enzima que por

sua vez vai ter um segundo mensagem ir aqui nesse caso em cima sendo adenilce clase de segundo mensageiro o mp cíclico ele é descrito como portador o bico e versátil de diversas mensagens no organismo responsável por exemplo pelas respostas as catecolaminas os hormônios da dhpp h às 17 h fsh entre muitos outros outro exemplo de segundo mensageiro seria o ip3 que o tri fosfato de 12 tholl e de agir que o dia se o glicerol ambos ativados via foz por ipase seca enzima nesse caso eles são também conhecidos como vias de sinalização de foz foi

nos litígios que são vias bem complexas que a do mp cíclico e também são utilizadas por diversos sistemas neuro hormonais outro exemplo seria uns cálcio que são ativados via ip 3 bp3 ativa canais de cálcio independente de ligante por dentro da cela veja que o próprio cálcio na sua forma única também pode atuar como segundo mensageiro e ele faz isso por exemplo ao se ligar com a proteína calma dolina que regula a actividade de outras enzimas com a proteína quinase dependentes de caos pra você ver como essa cascata enzimática iniciada pela ativação de um rpg

pode ir longe só que nesse exemplo bem por alto já dá pra mim essa sequência longa em que a folha quase seca é uma enzima ativo ip3 que é um segundo mensageiro que por sua vez ativo cálcio que é outro segundo mensageiro que ativa uma proteína que ativa o trenzinho e assim vai nisso vários alvos celulares não serão afetados e modificações vão sendo feitas na célula em questão outro exemplo de segundo mensageiro seria humano fosfato de guarda rosina o gmp cíclico que ativado via google news e claro embora seja semelhante é bem menos utilizado que

o mp cíclico comprando papéis de sinalização em alguns poucos tipos celulares como na mucosa intestinal e nos músculos lisos dos vasos sanguíneos dos rpg são ainda os responsáveis por ativar famosa enzima fosse baseado 2 iniciando assim a formação de ácido araquidônico e consequentemente dos veículos à noite são as prostaglandinas louco treinos o ácido araquidônico seria que então o segundo mensageiro dessa cascata em muitos casos o mp ciclo eo ip3 são os principais segundo os mensageiros conhecidos hoje tem ações antagônicas em um determinado tipo celular na musculatura lisa vascular por exemplo a mobilização de cálcio pela

ativação dp três causa vasoconstrição enquanto a ativação do mp cíclico causa vasodilatação por relaxamento das fibras musculares em outros casos acontece o contrário o ip3 tem uma ação inibitória e e psíquico gera uma resposta esse trator existem duas situações em que os dois são sinérgicos como estimular a liberação de glicose no fígado que é o efeito que pode ser potencializado pela atuação conjunta essas duas vias de sinalização percebi então que elas nem sempre são visões antagônicas embora eu seja de foto que acontece em muitos casos a gente não pode colocar isso de uma forma generalizada

o terceiro tipo de receptor são os setores ligados à em rimas o protótipo dessa classe são os receptores ligados a uma proteína tirosino quinase o tirocínio assinalável tirosina quinase tem várias formas de falar o nome dessa proteína que é uma enzima no caso mas existem também outras enzimas que cumpre esse papel como atirou zina fosfatase acelino que nasi trono a quinase todos os novos ótimos para colocar no seu filho e à própria aneel se cose que a gente já comentou esses receptores diferente dos rpg atravessam lembrando só uma vez como você pode ver que tanto

o único domínio extracelular de reconhecimento do ligante que geralmente é um hormônio um fator de crescimento então farruco e um domínio cito plasmático que é onde fica em cima representada em vermelho quando o ligante ativo receptor ele se liga a uma outra molécula receptora próxima em um processo chamado de dimerização porque os dois receptores juntos formam um dinheiro e isso faz com que os domínios enzimáticos de cada um se torne ativos usando energia da quebra de atp ea adp agora não mais de tpg dp como era lanús rpg esses domínios enzimáticos começam a catalizar fosforilação

um do outro como se uma enzima começar a se degradar a outra os vários fragmentos que resultam desse processo podem atuar em diversos alvos celulares distintos ou directamente ou através da ativação de seus mensageiros exercendo seus efeitos principalmente na transcrição genética o doutor então lá no núcleo da célula é por isso que a resposta à estimulação desses receptores é mais lenta que a sua função pode perdurar por um tempo bem maior como vou explicar daqui a pouco na próxima classe de receptores que também tem um efeito de alteração de n alguns autores falam que as

enzimas desses receptores podem sofrer um processo de auto fosforilação sem essa etapa de formar um dia melhor se ligar com uma molécula semelhante mas a grande maioria dos autores usados na referência desse vídeo descreve essa etapa de imunização o que eu falei o que está demonstrado aqui os receptores ligados a enzimas apresenta uma de sensibilização semelhante àquela dos rpg passando por um processo de regulação para baixo quando continuamente estimuladas à venda em dos idosos e com captação polysora somos e subsequente proteger olhos significando que a de sensibilização deles geralmente aquela prolongada que eu expliquei esse

nome que eu usei agora de regulação para baixo é bastante usado na prática como sinônimo dessa de sensibilização dos receptores porque há uma diminuição do número de receptores disponíveis por essa regulação para baixo essa classe de receptores enzimáticos é famosa por ser a classe usada pela insulina mas ela é usada também por diversos fatores de crescimento com o fator de crescimento epidérmico que o rf o fator de crescimento derivado de plaquetas ou pdf o peptídeo natriurético atrial que o mp o fator de transformação do crescimento beta que o trf beta e ainda diversos outros hormônios

tróficos e por último temos os receptores intracelulares que como o próprio nome sugere são receptores que ficam inteiramente dentro da célula não apresentando nenhum domínio do lado de fora da membrana como era o que acontecia nos outros três casos que eu mostrei um ligante que ativa os receptores precisas em tom extremamente lipossolúvel para que ele possa atravessar a membrana celular e chegar até eles geralmente são hormônios sendo que o oscot com esteróides são exemplo mais clássico tanto os glicocorticóides quantos mineral o corticóide ou então fármacos antigamente esses receptores eram chamados de nucleares mas hoje já

se sabe que a grande maioria citou na verdade no citoplasma da célula e por isso as edições mais novas dos livros de forma colorida já trazem o nome entre os celulares em vez de nucleares ao serem ativados esses receptores entre o núcleo da célula e regulam as atividades de sequência salva de dna sendo por isso chamados também de receptores dn ativos e esse é o motivo de alguns autores continuam chamando ele de receptores nucleares pelo argumento de que as suas ações geralmente se passam dentro do núcleo da célula porto através de alterações gênicas a ação

delegando que utilizam é bem mais identificada tanto no que diz respeito ao início quanto o encerramento da sua ação o tempo mínimo de ação de um corticóide administrado por via intravenosa por exemplo seria a via mais rápido tendo em vista o tempo necessário para a síntese de novas proteínas em uma célula pelo menos a parte do efeito dos corticóides atribuíveis a ação nesse tipo de receptor pode 30 minutos há várias horas e por outro lado quando um fármaco que atua em receptores assim deixa de ser administrado sua ação pode persistir por vários dias ou até

semanas levando em conta que é muito baixa rotatividade da maioria das proteínas que permanecem ativas nas células na ausência de um estímulo externo bom era isso que eu tinha para falar e com isso a gente encerrar essa visão introdutória da farmacologia espero que tenha ajudado a esclarecer um pouco a matéria e até o próximo vídeo [Música] [Aplausos] [Música]