Nocicepção – Aula 1

[vinheta ♫♫♫] Olá! Na aula de hoje nós vamos analisar a nocicepção, que é o estudo dos mecanismos periféricos relacionados à sensação de dor.  Nesta aula nós vamos analisar 2 mecanismos, 2 aspectos importantes da nossa nocicepção que é a transdução do estímulo e a hiperalgesia.

Esta aula envolve conhecimentos prévios de sinapses e de vias neurais sensoriais. O primeiro ponto é a transdução do estímulo. O que vem a ser transdução de um estímulo sensorial?

Transdução de um estímulo sensorial é a tradução de uma informação do meio ambiente num sinal do nosso sistema nervoso. Ou seja, estímulos do ambiente são traduzidos para uma linguagem própria do nosso sistema nervoso, que são os potenciais de ação. Ou seja, os mecanismos de transdução do estímulo estudam a transdução do sinal.

Ou seja, de um estímulo do meio ambiente para uma linguagem própria do nosso sistema nervoso, que são os potenciais de ação. E é isso que nós vamos analisar em relação à nocicepção. A nocicepção, a sensação de dor.

. . envolve lesão tecidual ou a iminência da lesão tecidual.

Ou seja, qualquer estímulo do meio ambiente, de qualquer natureza física, química, elétrica, térmica, de qualquer natureza. Se o estímulo for capaz de lesar partes do nosso corpo, esse estímulo gera uma sensação de dor. Não só, efetivamente, lesar o tecido, mas também a iminência da lesão tecidual.

Por exemplo: se uma célula está sofrendo por diminuição da irrigação sanguínea, ela começa a desencadear processos metabólicos que podem vir a levar à morte dela. Ela ainda não está morta, mas ela pode morrer em função desse estímulo decorrente, por exemplo, de uma diminuição da circulação sanguínea. Esses então, são os estímulos mais conhecidos para a geração da sensação de dor, ou dizendo de outra forma, a sensação, a nocicepção.

Por outro lado, quais são as vias nervosas da sensação de dor, da nocicepção? As vias nervosas são simplesmente terminações nervosas que penetram em vários tecidos do nosso corpo, nos mais variados tecidos do nosso corpo. Eles contêm terminações nervosas que são sensíveis a esses estímulos.

Eles sinalizam a morte celular. Células que estão morrendo ou que estão na iminência de morrer, constitui-se em estímulos para essas vias nervosas, essas vias nervosas sensoriais. Bom, é isso que eu quero colocar em primeiro lugar: de um lado o estímulo, de outro lado o meio pelo qual esses estímulos são processados inicialmente, lá pelo nosso sistema nervoso que são essas vias sensoriais.

Então aqui neste diagrama, nós temos aqui, por exemplo, a pele. E uma lesão, penetra um objeto cortante e rompe as células dessa parte do corpo, da pele, da derme, de várias estruturas. Células são rompidas.

A membrana celular das células é rompida, e isso desencadeia uma série de eventos. O mais evidente deles é que se as células são rompidas, o conteúdo intracelular é extravasado para o extracelular. Normalmente ele está preso ali, dentro da célula, mas se a célula se rompe ele é extravasado para o meio extracelular.

Portanto, como vocês sabem, o íon potássio que está mais concentrado dentro da célula, quando a célula. . .

a membrana celular se rompe, ele é liberado e o íon potássio, per si, é capaz de excitar a terminação nervosa da dor, gerando. . .

podendo gerar uma sensação de dor lá, quando essa informação chega finalmente ao córtex cerebral. Mas é importante que esse potássio é capaz de despolarizar a via sensorial da dor, aqui o próprio potássio. Além disso, o rompimento da membrana celular ativa enzimas e libera conteúdos que produzem prostaglandinas.

O que vem a ser as prostaglandinas? As prostaglandinas são lipídeos, que são sintetizados a partir da membrana das células. .

. do nosso corpo. Como você sabe, as células do nosso corpo contêm vários lipídeos, contêm aquela bicamada lipídica, e quando há um estresse sobre essa célula, ou seja, quando elas são lesadas ou são.

. . comprometidas, a sua integridade física comprometida, liberam-se enzimas no meio extracelular que sintetizam a partir dos próprios lípidos da membrana.

Sintetizam prostaglandinas e as prostaglandinas são potentes estimulantes nessas terminações nervosas da sensação de dor. Ou seja, são estímulos muito potentes as prostaglandinas. Além disso, e isso eu quero dar um quadro agora mais amplo, essas prostaglandinas têm outros efeitos que também são muito importantes na sensação de dor.

Elas são capazes de fazer uma vasodilatação desses capilares sanguíneos que estão ali, por todos os nossos tecidos. Esses vasos sanguíneos se dilatam e aumenta o extravazamento de líquido de dentro dos vasos  sanguíneos para fora, aumentando portanto, o edema, aumentando portanto, a quantidade de líquido nesse tecido, e isso tende a aumentar ainda mais a estimulação desses receptores de dor que aqui estão localizados. Além disso, as prostaglandinas são capazes de atrair outras células como, por exemplo, os mastócitos, que se aproximam desta área, desta área que foi injuriada, por esse objeto cortante.

E esses mastócitos, eles por ação da também substância. . .

por ação da substância P, eles liberam histamina. Os mastócitos produzem histamina e a histamina é capaz de excitar, é capaz de estimular o receptor aqui de dor. Além disso, a histamina aumenta ainda mais o edema dessa região, porque a histamina também faz uma vasodilatação e aumenta o extravasamento de líquidos dos vasos sanguíneos que estão aqui localizados.

Então, a estimulação do receptor de dor é multifatorial, vários elementos podem atuar e eles atuam sinérgicamente e um potencializa o outro sobre os receptores de dor, aumentando o sinal. A transdução do sinal doloroso, a transmissão da nocicepção é muito peculiar. Ao contrário da transdução de outros estímulos sensoriais, por exemplo: tato, pressão.

. . os estímulos tendem a provocar outros estímulos sensoriais, tendem a provocar uma adaptação do receptor.

O receptor tende a reduzir a sua atividade. No caso dos estímulos dolorosos é o contrário os estímulos que atuam de forma sinérgica, potencializando a ativação dos receptores de dor, aumentando amplificando o sinal. E isso é peculiar em relação aos receptores de dor que estão localizados aqui, na periferia, nos vários tecidos.

Então, assim que começa um evento doloroso que vai ser. . .

gerar a sensação de dor quando essa informação chega lá no córtex cerebral. Aqui na periferia, o que nós temos, simplesmente, a excitação dessas terminações nervosas aqui da nocicepção por essa orquestração de substâncias químicas que são liberadas, liberadas aqui por essa injúria celular. O interessante  observar que esses elementos são produzidos pela própria injúria da célula.

Ou seja, a própria membrana celular quando é rompida, ela produz as prostaglandinas por exemplo. A histamina também é liberada pelos mastócitos. Além disso, a lesão tecidual produz bradicinina.

Libera-se no líquido extracelular algumas enzimas. Na verdade, que produzem a bradicinina, clivando um precursor chamado bradicinogenio. A bradicinina é um peptídeo.

É um peptídeo que excita as terminações nervosas livres aqui da dor, e a bradicinina interage com as prostaglandinas,  uma amplificando o sinal da outra. Bom, o que eu queria também ressaltar aqui, nessa figura, que  um potencial de ação, então, é gerado por esses estímulos e esse é o mecanismo da tradução. Aqui estão os estímulos, geram um potencial de ação nessa via sensorial e esse potencial de ação se dirige para o sistema nervoso central, que para a medula espinhal, que nós vamos analisar outro dia.

Mas essa informação se dirige para o sistema nervoso central. Mas além de se dirigir para o sistema nervoso central, isso é peculiar em relação à sensação de dor, em relação à nocicepção, os potenciais de ação gerados aqui pelos estímulos nociceptivos, eles têm essa via. .

. eles podem ser conduzidas por essa via recorrente que volta à área lesada. Ou seja, essa via nervosa sensorial.

. . essa é uma terminação nervosa, é um pedaço lá, a terminação de um neurônio cujo corpo celular está aqui.

Esse neurônio, ele tem essa ramificação que volta para a própria área lesada atuando, por exemplo, sobre os mastócitos liberando histamina. Outras vias. .

. outras ramificações dessa mesma via sensorial fazem sinapse com vasos sanguíneos aumentando o edema, aumentando o extravasamento de líquido e portanto, provocando inchaço, provocando aumento da sensação de dor pela compressão dessas vias sensoriais. Portanto, isso também é muito peculiar na sensação de dor, de que a via sensorial primária é tanto aferente, ou seja, lá os potenciais de ação se dirigem para o sistema nervoso central, mas também ela é eferente.

Ela retorna para o local lesado amplificando ainda mais o sinal, amplificando ainda mais o sinal de transdução. . .

aqui, que ocorre nos receptores. Portanto, esse é o desenho que nós temos da transdução do sinal doloroso. Todo ele tende a aumentar a transdução desse sinal, amplificar esse sinal.

E isso é um mecânico peculiar em relação à sensação de dor. Então, as. .

. recapitulando, as vias aferentes de dor, elas se dirigem para o sistema nervoso central, mas elas também voltam para a própria área que foi lesada. Eu quero ver agora é a codificação do sinal nociceptivo e a hiperalgesia primária.

. . de fato, essa figura aqui, ela recapitula a anterior, só que de uma outra forma.

Aqui ele mostra, então, a mão de uma pessoa, onde houve uma lesão, por exemplo: uma queimadura. As vias aferentes que se dirigem lá para o sistema nervoso central, são vias aqui, do tipo C, e essas vias nós vamos analisar em outra oportunidade. O importante é que aqui nós temos a área lesada, ou seja, neste ponto aqui houve lesão tecidual e essa lesão tecidual libera as prostaglandinas, libera bradicinina que excita a terminação, a terminação nervosa, essa terminação sensorial e essa informação vai lá para o sistema nervoso central.

No entanto, essas terminações nervosas, como eu havia falado, elas não são apenas aferentes, mas elas também são efetoras. Elas são efetoras liberando, por exemplo, um peptídeo relacionado à calcitonina, que é esse. .

. aquele desenho. .

. azulzinho. Ou também a substância P, que é um outro peptídeo liberam esses peptídeos sobre os mastócitos, como nós temos visto ainda há pouco, e também sobre os vasos sanguíneos liberando histamina, por exemplo, ou liberando fator de crescimento neuronal, que são substâncias que tendem a aumentar ainda mais a transdução do sinal, ou seja, a despolarização dessa via sensorial.

É importante que ele mostra aqui, nessa figura, essas flechas em ambos os sentidos. Ou seja, a informação dolorosa, tanto vai para o centro, ou seja, vai lá para o sistema nervoso central como volta para a própria área  lesada. O mecanismo novo que eu quero ressaltar aqui é que a área lesada está aqui, nessa parte superior da figura.

No entanto, essas substâncias químicas, como a bradicinina, como as prostaglandinas, como a histamina que são liberadas nesta região aqui, que foi especificamente lesada, espalham-se para outras regiões adjacentes, onde não houve lesão. Mas ao se espalhar para regiões adjacentes vão estimular neurônios ao lado da área lesada, que em princípio, primariamente não estavam comprometidos, mas vão estimular neurônios que estavam próximos. E, às vezes, essa área se expande e tem uma uma área bastante grande.

Por exemplo, como ele quer mostrar aqui na figura, e a experiência de qualquer um de nós. Nós podemos ter no local da lesão, ou seja, tem uma queimadura num determinado ponto, toda a área ao redor e, às vezes, é relativamente grande, fica sensibilizada. Aumenta a capacidade desses receptores sensoriais de dores despolarizarem.

Ela fica sensibilizada e, muitas vezes, ela acaba, realmente, a pessoa acaba tendo realmente a sensação de dor em partes que efetivamente, primariamente, não foram injuriadas, não foram lesadas. Isso se chama de hiperalgesia primária. Ou seja, ela se expande para várias.

. . não só a hiperalgesia ocorre aqui no local onde foi lesado, ou seja, aumentando a transdução do sinal, como também se espalha para várias partes do.

. . para áreas adjacentes, aquela que foi lesada.

E isso pela liberação, e aqui. . .

liberação de substâncias como, por exemplo, as prostaglandinas e a bradicinina que são mediadores  fundamentais na transdução do sinal doloroso. Eu quero agora aprofundar um aspecto que é importante, que é a formação das prostaglandinas. Como havia mencionado anteriormente, as prostaglandinas são substâncias essenciais na geração do sinal da excitação das terminações nervosas da dor, lá na periferia.

As prostaglandinas são muito importantes. As prostaglandinas são originadas, inicialmente, pelos fosfolipídios, pelos lípidios da membranas celulares que, quando lesadas, ativam um fosfolipase que transformam em ácido araquidônico. O ácido araquidônico pode ter 2 destinos básicos.

O que nos interessa, mais especificamente, é a transformação do ácido araquidônico em prostaglandinas. E existem vários tipos de prostaglandinas. As mais conhecidas e mais importantes aqui para nós são as prostaglandinas  E.

O importante é essa ciclo-oxigenase, ou seja, essa é uma enzima que transforma o ácido araquidônico em prostaglandina. Qual é a importância disso? E qual é.

. . assim contextualizando, a importância de tudo o que nós vimos aqui na aula?

Nós analisamos apenas os mecanismos periféricos de transformação de um estímulo nocivo às nossas células, ao nosso corpo, e a geração de potenciais de ação em vias nervosas, em neurônios específicos, relacionados às vias da dor. Nós só estamos vendo esse aspecto. Mas esse aspecto é muito importante, porque este é o estágio inicial da geração de uma sensação que, posteriormente, a pessoa vai ter que é a dor.

Posteriormente, que eu quero dizer, com algumas frações de segundos depois. Mas ela vai sentir dor e um passo inicial é esse. Qual é a importância para quem trabalha nessa área?

É encontrar mecanismos e maneiras de reduzir esse mecanismo de hiperalgesia, reduzir a transdução do sinal, aqui na periferia, e portanto, melhorar ou reduzir a sensação de dor que o paciente ou a pessoa vem a ter mais adiante. Então, várias drogas são desenhadas no sentido de inibir a ciclo-oxigenase. Se a gente inibe essa enzima, nós inibimos a transformação do ácido araquidônico em  prostaglandina e isso, efetivamente, reduz bastante a transdução do sinal periférico e, portanto, a sensação de dor.

Então, várias drogas anti-inflamatórias. . .

envolvem redução da ciclo-oxigenase, que vocês vão ouvir falar muito. . .

é abreviada como COX. . .

a ciclo-oxigenase. A droga mais comumente usada que inibe a ciclo-oxigenase é o próprio ácido acetilsalicílico, a aspirina inibe a ciclo-oxigenase. Então, isso para dar um panorama da importância desse mecanismo inicial e a importância de se olhar para os mecanismos envolvidos na transdução do sinal, e possíveis intervenções neste local.

Ou seja, redução do processo inflamatório é essencial para a redução da sensação de dor. A redução do processo inflamatório, daquela vasodilatação da migração dos mastócitos, tudo isso tende a reduzir a sensação de dor. Em resumo, o que nós vimos hoje na aula: que os estímulos que causam dor podem ser de várias naturezas físicas.

Pode ser químico, térmico, elétrico, assim por diante. Os mais conhecidos são aqueles que, em resumo, causam lesão tecidual. Estímulos que causam lesão tecidual tendem a gerar sensação de dor.

O extravasamento de conteúdo intracelular é o gatilho para transdução do sinal nociceptivo. Isso que gera, que da o primeiro passo para a geração de um sinal de um potencial de ação na via sensorial. .

. relacionada à dor. As vias sensoriais nociceptivas podem conduzir impulsos nervosos  aferentes, mas também eferente.

E isso é muito importante, o potencial de ação pode se dirigir para o sistema nervoso central, mas também pode retornar à área onde ele foi propriamente gerado, para a área lesada do nosso corpo. A transdução do estímulo nociceptivo está relacionada  ao processo inflamatório da lesão tecidual. Inflamação e dor são 2 componentes de um mesmo cenário.

No entanto, a inflamação é um mecanismo que é importante, necessário para a recuperação tecidual, mas ele induz, aumenta a dor ou induz a sensação de dor. Era isso que eu gostaria de falar. Muito obrigado pela atenção de vocês!