Curso de Farmacologia: Aula 17 - Doenças neurodegenerativas - Princípios da neurodegeneração

Olá alunos e alunas do YouTube Vamos começar a 17ª aula do curso de farmacologia na aula passada falamos sobre os fármacos que controlam as convulsões detalhamos Quais as formas de epilepsia E seus mecanismos e falamos das classes dos fármacos capazes de reduzir as crises convulsivas em cada um dos Estados epilépticos nessa aula veremos como os fármacos podem ser usados para parar a Progressão de uma doença neurodegenerativa essa aula será dividida em quatro partes na primeira veremos os mecanismos conhecidos que causam a neurodegeneração na segunda falaremos do Mal de Alzheimer e seus tratamentos na terceira parte

será abordada a doença de Parkinson e seus fármacos e na quarta parte falaremos sobre a doença de huntington e a esclerose lateral amiotrófica Eu sou professor Sérgio e começa agora mais uma vídeoaula o assunto de hoje é farmacologia das doenças neurodegenerativas então o que que veremos na aula de hoje falaremos sobre a definição dos distúrbios neurodegenerativos Quais os principais mecanismos de morte celular onde ocorre a morte neuronal e qual a sua relação com as doenças neurodegenerativas mais comuns Quais as proteínas alteradas nessas doenças neurodegenerativas isso finalizará a nossa primeira parte e nas três últimas partes

dessa aula veremos a doença de Parkinson Alzheimer huntington e a esclerose lateral amiotrófica Então o que significa distúrbios neurodegenerativos são doenças que se caracterizam pela perda progressiva e Irreversível de neurônios é a morte neuronal e ela ocorre em regiões específicas do sistema nervoso central Dependendo de qual região foi acometida pela neurodegeneração nós teremos uma doença desenvolvida também pelo desenvolvimento tardio são as pessoas mais idosas que apresentam os distúrbios neurodegenerativos então características dos distúrbios neurodegenerativos perda progressiva e Irreversível dos neurônios acontece em regiões específicas do sistema nervoso central e ocorre com desenvolvimento tardio exemplos de doenças

neurodegenerativas nós temos a doença de paron a doença de alzheimer a doença de huntington e a esclerose lateral amiotrófica falaremos sobre os detalhes dessas doenças quais os mecanismos moleculares de cada uma delas e como a farmacologia pode intervir na progressão dessas doenças se o que se conhece hoje sobre os mecanismos de morte celular principalmente de neurônio se enquadra em um desses cinco grupos então a morte neuronal pode acontecer por um processo inflamatório a produção de mediadores inflamatórios pode ser responsável pela morte celular também mecanismos de estress oxidativo também podem ser responsáveis pela destruição neuronal a

excitotoxicidade ou seja uma excitação exagerada produção de neurotransmissores excitatórios de forma exagerada pode culminar com o colapso da transmissão neuronal e com a morte neuronal a apoptose também é um mecanismo importante de morte de neurônios e finalmente a isquemia a ausência ou a diminuição do fluxo sanguíneo consequentemente a hipóxia a redução dos níveis de oxigênio podem ser responsáveis pela destruição de neurônio nessa aula nós focaremos Principalmente nos mecanismos de excitotoxicidade e os mecanismos de estresso oxidativo que estão envolvidos com a maior parte da destruição neuronal e também se interligam com os outros mecanismos de morte

celular a excitotoxicidade é uma lesão neuronal causada pelo excesso de glutamato que chega ao encéfalo então o excesso de glutamato que é um neurotransmissor excitatório causa lesão neuronal e essa lesão envolve receptores do tipo nmda que permite o influxo de cálcio o aumento do cálcio intracelular está relacionado com processo de destruição de lesão neuronal e o aumento ou a estimulação de receptores nmda por glutamato ocorre principalmente em condições relacionadas com a isquemia cerebral então uma das causas de lesões neuronal é a isquemia cerebral não só pela falta de oxigênio mas também pelo aumento da estimulação

neuronal produzida pelo glutamato então o glutamato se liga em seus receptores nmda provoca o aumento do intracelular e esse cálcio intracelular produz por exemplo ativação de proteases proteases essas que estão envolvidas com o processo de apoptose então nós temos uma interrelação entre o aumento do glutamato e o aumento da Morte celular programada através dos mecanismos apoptóticos também o aumento do Cao intracelular produz aumento dos radicais livres portanto a excitotoxicidade também está relacionada com estresso oxidativo e finalmente o aumento do cálcio intracelular também produz peroxidação lipídica também resultado do estess oxidativo peroxidação lipídica resulta em destruição

celular destruição neuronal então o aumento do glutamato produz ativação de receptores do tipo nmd esses receptores que são ionotrópicos ativados permitem o aumento do cálcio intracelular aumentam o influxo de cálcio no neurônio cálcio dentro do neurônio vai produzir ativações de enzimas como por exemplo a óxido nítrico sintase que produz óxido nítrico a partir da arginina também o irá produzir ativação irá induzir ativação da fosfolipase A2 que vai quebrar fosfolipídeos de membrana produzindo ácido araquidônico o ácido araquidônico permite o aumento do Radical Livre superóxido que juntamente com o óxido nítrico formado formarão um outro Radical Livre

O peróxido nitrito O peróxido nitrito irá reagir com com lipídios e com DNA promovendo A degeneração promovendo a destruição dessas macromoléculas o que resulta em uma proteólise alterada o que resulta em uma apoptose celular ou seja destruição neuronal Além disso O radical superóxido também serve de substrato para superóxido dismutase que irá produzir o óxido de hidrogênio que será substrato paraa produção de hidroxilas que também contribuirá com alteração de proteínas de lipídios e de DNA e que em última instância contribuirá com a necrose celular então o aumento do cálcio intracelular resultado da ativação de receptores nmda

do glutamato irá produzir ativação de óxido nitros inase fosfolipasa 2 xantina oxidase que irá contribuir que terá como consequência o aumento de diversos radicais livres como óxido nítrico peróxido nitrito superóxido peróxido hidrogênio hidroxila todos esses radicais livres irão contribuir com alterações moleculares de proteínas lipídios e DNA que resultará em apoptose celular e necrose celular ou seja morte neuronal morte neuronal Irreversível e o stresso oxidativo resulta de quê da excessiva produção de Radicais Livre não necessariamente a vinda da estimulação glutamatérgica mas produzida pela excessiva fosforilação oxidativa mitocondrial Nós seres humanos transportamos elétrons energizados paraa cadeia transportadora

de elétrons é através desse transporte de elétrons que nós adquirimos a maior parte da energia que utilizamos para os processos metabólicos entretanto quando há um dess sincronismo entre o oxigênio que chega e o excesso de elétrons que é percorrido pela cadeia transportadora de elétrons esse oxigênio pode receber mais do que um par de elétrons isso Vai resultar na produção de radicais livres como o superóxido como a hidrox e como O peróxido de hidrogênio esses radicais livres que são originados do oxigênio do óxido nítrico e do peróxido nitrito como a gente viu no slide anterior podem

causar dano no DNA nas proteínas e também nos lipídios produzindo alterações celulares e enzimáticas o que Vai resultar na degradação ou na degeneração celular de neurônios Aqui nós temos um exemplo o óxido nítrico é um Radical Livre que Vai resultar em outros radicais livres mais reativos como peróxido nitrito que vai reagir com diversos outros compostos e produzir a morte celular apoptose ou Morte celular programada isso também se soma ao resultado do glutamato que como nós vimos promove a entrada de cálcio e o cálcio vai ativar diversas enzimas como por exemplo a enzima xantina oxidase que

vai transformar ou vai produzir superóxido a partir do oxigênio esses neurônios que são lesionados podem acontecer em diversas regiões cerebrais e Dependendo de qual grupo de neurônios foi lesionado nós teremos o desenvolvimento de uma doença neurodegenerativa por exemplo neurônios do do hipocampo neurônios hipocampais responsáveis pela memória e pelas funções cognitivas quando lesionados causam déficit de memória e disfunção cognitiva que são características da doença de alzheimer então a doença de alzheimer se caracteriza por destruição de neurônios da região hipocampal já os neurônios da região dos gânglios da base são responsáveis pelo controle do movimento degeneração dos

neurônios do gânglio da base estão Associados com a doença de Parkinson e com a doença de hton e neurônios da medula espinhal quando degenerados estão relacionados com o controle motor dos do músculo esquelético portanto e des Gener eração dos neurônios da medula espinhal estão relacionados com a fraqueza muscular consequentemente as pessoas acometidas de esclerose lateral amiotrófica possui degeneração de neurônios principalmente dessa região as doenças neurodegenerativas apresentam muitas proteínas alteradas algumas dessas proteínas estão relacionadas com o processo patogenético dessas doenças como é o caso por exemplo da doença de Parkinson na qual ao aumento substancial de

uma proteína chamado Alfa sinucleína A alfa sinucleína aumentada está relacionada com a degeneração de neurônios da regiãoos gânglios da base já o aumento de proteína amiloide Beta e de proteína tal está relacionado com a doença de alzheimer então neurônios da Região hipocampal São degenerados porque ao aumento dessas proteínas amiloide Beta e tal já doença de ranton nós podemos observar um aumento da proteína hantina nos neurônios também da dos gânglios da base e na sclerose lateral amiotrófica nós observamos um aumento da Super sido dismutase e um aumento da proteína tdp 43 então muitas dessas proteínas apresentam-se

aumentadas e são responsáveis pela degeneração neuronal nas áreas específicas nos neurônios específicos relacionados com o aparecimento e desenvolvimento dessas doenças neurodegenerativas então chegamos ao fim da nossa primeira parte da aula da farmacologia das doenças neurodegenerativas na segunda segunda parte veremos a doença de alzheimer Quais são os mecanismos que explicam o desenvolvimento dessa doença neurodegenerativa e como ela pode ser tratada até lá