Penicilinas: Estrutura e mecanismo de ação

e aí pessoal beleza aqui quem fala é professora marcele não é de hoje ele vai falar um pouco sobre as penicilinas essa casa de forma tão importante para a história da humanidade mais especificamente na hora de hoje a gente vai olhar um pouco sobre a estrutura dessa classe de fármacos como é a relação estrutura-atividade e também como acontece o mecanismo molecular de ação desta classe de fármacos que saber um pouco mais sobre isso bora lá bem pessoal primeiramente vamos começar conhecendo a estrutura geral dessa classe de fármacos as penicilinas e as penicilinas são classificadas como

um antibiótico betalactâmico olhando para estrutura geral das penicilinas isso pode ser compreendido pela presença desse anel em azul que é denominado anel betalactâmico no entanto esse anel está fundido um anel tiazolidinico os membros representada aqui em verde que compõem o núcleo bicíclico comum de todas as penicilinas como sinalizado aqui em roxo as penicilinas se diferenciam pela porção r1 ligada por uma carbonila de amido destacado aqui em laranja essa cadeia lateral pode ser representada por diversos substituinte que darão origem às diferentes penicilinas comercialmente disponíveis como por exemplo nós podemos citar aqui algumas das penicilinas que são

mais utilizadas na terapêutica atualmente essas penicilinas elas são utilizadas para o tratamento de meningite faringites otites bronquites pneumonias endocardite de sífilis gonorreia infecções do trato urinário dentre outras infecções importantes e as penicilinas atuam sobre bactérias gram-negativas e gram-positivas observe em que a introdução de diferente cadeias laterais em e com características ester eletrônicas distintas gerou o desenvolvimento de vários fármacos como esses que estão representados aqui dependendo da natureza dessa cadeia lateral as penicilinas correspondentes podem apresentar propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas aprimoradas vale ressaltar que a benzilpenicilina também conhecida como penicilina g é a substância líder dessa classe

terapêutica pois foi a primeira a ser descoberta e a sua estrutura serviu como base para a produção de análogos com propriedades mais utilizadas e não tem como falar de penicilinas ignorar seu processo de descoberta pois ele foi muito importante para o estado da humanidade provavelmente se você está hoje assistindo esse vídeo agradeça a descoberta da penicilina e vou explicar para vocês o porquê bem a penicilina foi descoberta em 1928 pelo médico e microbiologista britânico alex alexander fleming essa forma descoberta serem dica ou seja quando acaso ali a da perspicácia da pesquisador acaba levando a descobertas

até então inesperadas como assim bem fleming a observar a sua cultura bacteriana contaminada por fungos percebeu a existência de um halo de inibição ao redor das colônias de bactérias fleming então atribuiu a atividade antibacteriana a produção e secreção de uma substância produzida por esse fungo do gênero penicillium que contaminou seus experimentos é tanto nome o substância como penicilina no entanto o isolamento dessa substância do meio de cultura não se mostrou o trivial e só aconteceu dez anos após a descoberta de fleming por teen flórida e replay que conseguiram finalmente dez anos depois isolar a penicilina

mas a sua estrutura molecular continuava desconhecida e depois então de conseguirem produzir a penicilina larga escala e realizarem os ensaios clínicos apropriados esse fármaco foi utilizado com sucesso no tratamento de infecções de soldados feridos que lutaram na segunda guerra mundial salvando milhares e milhares de vidas e é por isso que eu disse que vocês deveriam agradecer a descoberta da penicilina por estarem aqui essa descoberta foi tão importante que combinou na atribuição do prémio nobel de fisiologia e medicina em 1945 compartilhado entre fleming tim e flor apesar disso a elucidação da estrutura química da penicilina só

aconteceu quase 20 anos após a sua descoberta essa estrutura foi lucy dada por robbins que utilizou a técnica de difratometria de raio x para realizar essa licitação estrutural o que também acabou lhe rendendo o prêmio nobel de química em mil é de quatro observa em que a estrutura tridimensional da penicilina apresenta uma elevada tensão angular e torcional no sistema bicíclico que é fundamental para sua atividade biológica e isso explica em grande parte à dificuldade encontrada na sua purificação e também na sua síntese em escala laboratorial em larga escala e agora que já conhecemos é a

classe como aconteceu descoberta vamos compreender como as penicilinas a tão sobre patógenos no caso bactérias gram-positivas e gram-negativas e no geral as penicilinas atua inibindo a síntese da parede celular por isso apresentam toxicidade seletiva uma vez que esse elemento está ausente em nossas células mais especificamente atua inibindo a síntese do peptídeo glicano que é um componente essencial da parede celular de bactérias gram-positivas e gram-negativas como podemos observar a parede celular das bactérias gram-positivas representada que a esquerda apresenta uma camada espessa de peptideoglicano enquanto que nas gram-negativas a camada de peptideoglicano não é mais firme e

se encontra entre a membrana plasmática e uma membrana externa e como seria quimicamente a estrutura desse peptidioglicano bem quimicamente essa molécula como o próprio nome sugere é composta por peptídeos e açúcares os açúcares envolvidos são unagui a n-acetilglicosamina representada em roxo a dama o ácido n-acetilmurâmico representada aqui em rosa os peptídeos são um tetrapeptideo que interliga os resíduos de mama representada aqui em azul e um pentapeptideo de glicina que faz uma ligação cruzada entre os resíduos de de alanina e l-lisina presentes entre os tetrapeptide sadia sente representada aqui em azul escuro essa estrutura forma uma

trama uma rede bem trançada que é importante para a manutenção da forma e do controle da permeabilidade celular do ponto de vista do alvo molecular as penicilinas atuam como inibidores da enzima transpeptidase que é responsável pela ligação final entre a della nina e a glicina terminal do pentapeptideo como a gente pode observar aqui nessa figura ela previne exatamente o ataque da glicina na porção da della nina nesse outra skin e a gente vai perceber exatamente em qual ponto a tua transferir de base na ligação final terminal é entre a glicina e alanina como resultado a

rede de peptideoglicano fica frouxa provocando graves danos a parede celular da bactéria levando a sua morte o que explica o seu efeito bactericida bem mas para compreender o mecanismo de ação do ponto de vista molecular precisamos compreender o funcionamento desse alvo a transpeptidase que é uma serina-protease que clive a ligação peptídica dela dela terminal e promove a ligação de alanina e glicina analisando o sítio catalítico dessa enzima resumidamente dois resíduos se destacam importância o primeiro é um resíduo básico de lisina representada aqui em laranja por estar protonado em alguma extensão irá interagir via ligação iônica

com carboxilato terminal o vídeo dela de aula posicionando assim o substrato de maneira adequada no sítio ativo o segundo resido é uma celina representada aqui em verde que atua como nucleófilo nessa reação enzimática o mecanismo então tem início com o ataque nucleofílico da hidroxila da serina no sítio eletrofílico do peptídeo que é a carbonila ptcam sinalizada aqui em roxo da terminação de aula de aula como veremos em maiores detalhes posteriormente mais de maneira resumida esse processo catalítico tem início então com o ataque nucleofílico da hidroxila da serina a carbonila do peptídeo gerando então intermediário tetraédrico

que após uma transferência de próton irá colapsar liberando um bom grupo de saída que é a porção della nina terminal e formando consequentemente uma a cila aqui representada em roxo ou seja um éster entre o oxigênio da serina ea carbonila da della nina posteriormente a glicina terminal do pentapeptideo se aproxima do sítio catalítico e seu grupamento amina nucleofílico ataca a carbonila do oeste é recém-formado novamente é formado intermediário tetraédrico protonado que após uma transferência de próton então colapso para liberar o peptídeo glicano sintetizado mas então e a penicilina como que ela inibe o funcionamento da

enzima bem a penicilina ela se aproxima do sítio ativo e a porção carboxila e ionizada presente no anel tiazolidinico realiza uma interação iônica com resíduo de lisina orientando adequadamente a molécula de penicilina no sítio ativo o que favorece o ataque da hidroxila nucleofílica do resíduo de serina a carolina eletrofio a betalactâmicos então após esse ataque ocorre a formação de um intermediário de trico protonado o mesmo sofre uma transferência de prótons na sequência e ao colapsar ocorre então a quebra da ligação carbono-nitrogênio do anel betalactâmico provocando a sua abertura com isso ocorre a formação de uma

ligação axila ou seja um esta é formado com a hidroxila da serina quando uma ligação covalente é formada entre o inibidor e um resíduo do sítio ativo de uma enzima disse que o processo de inibição é irreversível esse adulto covalente que foi formado entre a molécula da penicilina e o resíduo nucleofílico de serina bloqueia o acesso ao sítio ativo tanto de uma molécula de água como do substrato natural que é o pentapeptideo de glicina em pedindo assim tanto a hidrólise desse adulto e e somente em impede a formação do link cruzado entre a pentaglicina e

a d-alanina com isso a rede do peptídeo glicano fica frouxa a parede celular normalmente se rompe provocando assim a morte da bactéria e para finalizar vamos observar as interações de um adulto bem da benzilpenicilina transpeptidase que foi extraído do pdb sobre o código um pwc quando observamos no mapa bidimensional de interações obtido a partir do banco de dados pdb são podemos observar a presença da ligação covalente entre a ser inna 70 do meu número a com a antiga carbonila do anel beta-lactâmico bem como outras ligações de hidrogênio e interações de van der waals que auxiliam

na estabilização desse complexo então gente resumindo na aula de hoje nós vimos como que pintura das penicilinas a estrutura chave dessa classe terapêutica nós conhecemos o processo de descoberta dessa classe que foi extremamente importante para história da humanidade além disso a gente viu o que as penicilinas elas atuam sobre a síntese dos os canos mais especificamente sobre um alvo molecular que se chama transpeptidase que é uma enzima responsável pela formação da rede dos peptidoglicanos e consequentemente a partir da inibição dessa enzima a parede celular da bactéria sofre graves danos promovendo assim a morte da bactéria

e além disso a gente compreendeu um pouco do mecanismo molecular de ação dessa classe terapêutica que atua como um inibidor irreversível ou seja acontece a formação de um adulto covalente entre as penicilinas e um resíduo de serina que está presente no sítio catalítico da enzima transpeptidase tem então pessoal vamos ficando por aqui espero que vocês tenham gostado e até a próxima