Enxaqueca, Aula 1 – Transdução do Sinal | Neurociência de Funções Complexas

[vinheta ♫♫♫] Olá! Meu nome é Aldo Lucion e eu gostaria de analisar com vocês hoje, um tema especial da neurociência que é a enxaqueca. Para tanto, alguns conhecimentos prévios são importantes para o melhor entendimento dessa nossa aula.

Entre eles, o conhecimento dos mecanismos neurais envolvidos na dor. Segundo a classificação das dores de cabeça, eu não vou analisar esses aspectos hoje. A classificação das enxaquecas e a clínica da enxaqueca também são conhecimentos que eu suponho que vocês conheçam, e que são importantes para o que nós vamos ver hoje.

Uma breve introdução sobre enxaqueca, para contextualizar o tema que nós estamos analisando. A enxaqueca é uma das desordens neurológicas mais incapacitantes.  Ela afeta de 15 à 18 % da população mundial a cada ano.

Após a puberdade, a enxaqueca é de 2 à 3 vezes mais frequente no sexo feminino do que no masculino. Ela envolve alterações hereditárias ou também ela pode ser esporádica, da excitabilidade neuronal. Ou seja, essas alterações normalmente são hereditárias, mas elas podem aparecer em pessoas sem ter um histórico familiar para isso.

Na enxaqueca, há 4 fases distintas: a fase premonitória que são conhecidos como os pródromos, a aura, a dor de cabeça pulsátil e a fase pósdromo, que é a resolução dessa enxaqueca. Diversos sintomas premonitórios de naturezas distintas  como: bocejos excessivos, alterações de humor, dor no pescoço. Esses sintomas muitas aparecem antes da dor propriamente dita.

Na fase final premonitória e antes da dor, podem ocorrer distúrbios visuais conhecidos como aura. E esses distúrbios ocorrem entre 15 à 30% das pessoas que têm enxaqueca. A dor de cabeça é normalmente unilateral e tem duração de 4 à 72 horas.

Portanto, ela tem uma duração bastante extensa. Para compreender os mecanismos que nós vamos analisar hoje, eu gostaria de fazer uma brevíssima revisão de um tema que nós já analisamos nos mecanismos da dor somática. Nós havíamos analisado já esse tema na outra oportunidade, e aqui nós vemos a via sensorial de primeira ordem da dor somática, que são fibras do tipo A delta e C.

Eu enfatizo um aspecto importante, que será importante para o entendimento da enxaqueca, que é: essa via sensorial de primeira ordem ela, é uma via sensorial, portanto ela conduz informações na forma de potenciais de ação para o sistema nervoso central, que se dirigem para o nosso sistema nervoso central. Mas esse terminal sensorial nervoso aqui também é capaz de sintetizar especialmente neuropeptídeos, especialmente peptídeos. Por exemplo: aquele peptídeo que está ali, seja RP, que é o peptídeo relacionado ao gen da calcitonina, ou a substância P, que é um outro peptídeo.

Então, esse terminal sináptico aqui gera esses peptídeos, que por sua vez atuam sobre o próprio terminal sináptico num mecanismo de feedback positivo, e a isso dá se o nome de hiperalgesia primária. Além disso, esses peptídeos podem ativar mastócitos, vasos sanguíneos provocando vasodilatação, extravasamento de líquido para o espaço extra-celular, aumentando ainda mais o sinal de estimulação aqui desse terminal nervoso. Bom, enfocando agora o nosso objetivo central da nossa aula, enfocando na enxaqueca.

As vias sensoriais da enxaqueca que conduzem a informação sensorial, que gera a dor relacionada à enxaqueca é o sistema trigêmeo. É o nervo trigêmeo que inerva vasos sanguíneos localizados no nosso encéfalo. Devo ressaltar, antes de analisarmos mais em detalhes essa figura, devo enfatizar que.

. . relembrar, na verdade, que o nosso sistema nervoso em si.

. . não contém receptores de dor.

Não há fibras nervosas de dor dentro do sistema nervoso. Não há, mas os vasos sanguíneos que irrigam nosso encéfalo, ou os vasos sanguíneos que estão aqui nas meninges, na dura-máter, aracnóide e pia-mater. Esses vasos sanguíneos são ricamente inervados por fibras nervosas sensoriais, que conduzem estímulos, que conduzem informações geradas por estímulos dolorosos.

E essas vias sensoriais de primeira ordem são fibras, como em qualquer função nociceptiva, são fibras sensoriais do tipo A delta e C. Essas fibras sensoriais primárias são fibras do nervo trigêmeo. E aqui então nós temos o gânglio do trigêmeo, que se projeta para o sistema nervoso central, mais especificamente para o núcleo, o núcleo do trigêmeo caudal que se localiza aqui, no tronco encefálico.

Deste núcleo do trigêmeo, que está ali no tronco encefálico, projetam-se neurônios que se distribuem para várias estruturas aqui no tronco encefálico. Todas essas derivações dessa fibra que tem origem aqui no núcleo do trigêmio, atuam sobre várias partes aqui no tronco encefálico. E também atuam, fazem sinapse com neurônios localizados aqui no tálamo.

São todas sinapses excitatórias. E esses neurônios talâmicos, por sua vez, projetam-se, ali os neurônios talâmicos que estava aqui em baixo, projetam-se. Aqui estão eles, esses neurônios talâmicos se projetam para áreas extensões do córtex cerebral, para a área sensorial somática 1, sensorial somática 2, para áreas do córtex cerebral relacionados à visão, audição.

Então, aquela informação sensorial que teve origem lá no no terminal do nervo trigêmeo, em algum vaso sanguíneo ou em alguma meninge, espalha-se para várias estruturas do nosso encéfalo, tanto subcorticais como corticais. Este é o ponto-chave, o ponto central que eu quero focalizar nessa nossa aula de hoje. É a transdução do sinal sensorial da enxaqueca.

O que significa isso concretamente? Como um estímulo atua sobre os terminais, um terminal lá, sensorial do nervo trigêmeo gerando um potencial de ação que se espalha lá por todas aquelas estruturas do sistema nervoso central. Eu quero analisar esse passo inicial entre o estímulo e a geração de uma informação, através do sistema sensorial trigêmeo.

Então, aqui, novamente uma figura semelhante àquela que nós analisamos. Nós temos aqui a dura-máter, aqui os vasos sanguíneos que irrigam ali, que estão ali nas meninges. Esses vasos sanguíneos são inervados por ramos do trigêmeo, do nervo trigêmeo, que o corpo.

. . cujo corpo celular está aqui no gânglio do trigêmeo, e esse nervo do trigêmeo faz sinapse com o núcleo do trigêmeo.

E esse núcleo do trigêmeos se projeta para várias estruturas aqui, como nós acabamos de ver, tanto aqui no tronco encefálico, como lá no córtex cerebral. Essa é a via sensorial da enxaqueca. Eu vou focalizar agora, na próxima figura, só este aspecto aqui.

Eu quero analisar o que acontece nesse ponto inicial aqui, da geração dessa informação sensorial que é conduzida lá para o sistema nervoso central. Então, olhando apenas aquela parte ali, aqui está a meninge, os vasos sanguíneos e aqui nós temos uma via sensorial ali do trigêmeo. 3 elementos desencadeadores da geração de uma atividade elétrica, de um potencial de ação, nessa fibra de primeira ordem do trigêmeo são importantes, 3 elementos.

Vou começar com o primeiro, não é o mais importante, não estou falando em ordem de importância, mas o primeiro que eu vou destacar é o que se chama depressão cortical alastrante. Numa outra aula eu vou analisar detalhadamente o que significa as origens da depressão cortical alastrante. O que eu quero dizer hoje, apenas, que a depressão cortical alastrante é uma alteração eletrofisiológica de neurônios do córtex cerebral, que se caracteriza.

Essa alteração eletrofisiológico se caracteriza por uma depressão, seja uma hiperpolarização desses neurônios, e essa hiperpolarização tem uma duração longa. E ela, além disso, propaga-se ao longo do córtex cerebral, por isso ela se chama depressão cortical alastrante. O que nos interessa neste momento, que essa alteração eletrofisiológica, essa depressão cortical alastrante, provoca uma alteração no meio, nesse micro-ambiente celular desta região.

Ou seja, a depressão cortical alastrante libera do conteúdo intracelular íons, como por exemplo o íon potássio. Aumenta a concentração hidrogênio iônica no líquido extra-celular, ao redor desses terminais sensoriais do nervo trigêmeo. Aumenta a produção de óxido nítrico, aumenta também a liberação de aminoácidos.

Todos esses elementos originados aqui, por essa depressão cortical alastrante, são elementos que excitam, que estimulam essa terminação sensorial do nervo aferente do trigêmeo. Além disso, o segundo fator que eu gostaria de destacar, gerador. .

. do sinal sensorial aqui no nervo do trigêmeo é o próprio nervo trigêmeo. Voltando àquele slide que nós vimos, lá no início, aquele conhecimento essencial.

Esse nervo sensorial do trigêmeo, ele conduz potenciais de ação lá para o sistema nervoso central, mas ele também é capaz, esse terminal aqui do nervo trigêmeo, é capaz de secretar. . .

secretar peptídeos. Os mais estudados e conhecidos são esses 2: é o peptídeo relacionado ao gen da calcitonina e o peptídeo relacionado a adenilato ciclase, ativador da adenilato ciclase pituitário. Peptídeo ativador do adenilato ciclase da pituitária da hipófise.

Esses 2 peptídeos são produzidos aqui, por esse terminal do nervo trigêmeo e são liberados no espaço extra-celular, mas eles atuam sobre o próprio terminal do nervo trigêmeo, excitando esse terminal. Num mecanismo de retroalimentação positiva: sai do  terminal, mas ativa o próprio terminal, onde ele foi produzido. O terceiro elemento importante na  geração do sinal sensorial aqui, por essa via do trigêmeo é este ramo aqui do nervo do sistema nervoso autônomo.

Deixa eu voltar ao slide anterior, para mostrar de onde ele vem. Então o que nós temos aqui é. .

. voltando um pouco atrás. .

. aqui nós temos um núcleo do trigêmeo. Esse núcleo do trigêmeo faz, envia uma projeção que faz sinapse com um núcleo do sistema parassimpático.

E esse núcleo do sistema parassimpático, como normalmente faz, envia uma projeção pré-glânglionar que faz sinapse com um neurônio, aqui neste gânglio do parassimpático. E esse neurônio pós-ganglionar atua, também neste ambiente aqui, também sobre os vasos sanguíneos aqui da meninge. Então é daqui que vem a inervação parassimpática, que eu vou voltar então, a nossa figura, aqui está aquele raminho pós-ganglionar lá do parassimpático.

Este neurônio pós-gânglionar do parassimpático, ele produz acetilcolina como o sistema parassimpático faz. Também ele secreta óxido nítrico, ele também produz esse peptídeo ativador da adenilato ciclase pituitária, ele produz outros peptídeos como o peptídeo intestinal vasoativo, o neuropeptídeo Y e todas essas substâncias, esses neurotransmissores e esses peptídeos são lançados neste ambiente aqui, e são capazes de excitar o terminal sensorial aqui do nervo trigêmeo e portanto, gerar um sinal que é conduzido lá para o sistema nervoso central. Olhando ainda com maior detalhe,  maior aumento ainda aquele ambiente ali, nós vemos aqui: aqui embaixo nós temos um ramo, um vaso sanguíneo, um capilar sanguínea.

Aqui nós temos o terminal ali do nervo trigêmeo, que é uma via sensorial, mas esse nervo, esse terminal do nervo trigêmeo também produz vários peptídeos que são lançados neste ambiente. . .

dessa região aqui. Além disso, como nós acabamos de ver, nós temos aqui uma ramificação do parassimpático que produz óxido nítrico, o VIP, o PACAP. São substâncias, todas elas que atuam nesse ambiente excitando.

. . excitando esse terminal ali do nervo trigêmeo.

E aqui há um outro elemento que eu gostaria de destacar: que esses peptídeos, lançados aqui no espaço extracelular, ativam mastócitos. Provocam uma desgranulação dos mastócitos. E esses mastócitos liberam para o espaço celular citocina pró-inflamatórias.

. . que por sua vez também atuam sobre o terminal sensorial aqui do trigêmeo.

. . provocando um quadro inflamatório.

Diz-se que é uma inflamação neurogênica estéril. Uma inflamação neurogênica estéril. Chama-se inflamação por que são liberadas citocinas inflamatórias neurogênicas, porque é o próprio sistema nervoso que a gerou e ela é estéril porque não há componentes externos, não há microorganismos.

Por exemplo aqui, que gerará. . .

que teriam gerado esse processo. Ela é gerada pelo próprio sistema nervoso central. Como resumo desta aula, eu gostaria de destacar alguns aspectos: a  enxaqueca é uma disfunção neurovascular central.

Ela se dá pela ativação da via  trigêmino vascular, por ramos do trigêmeo que inervam os vasos sanguíneos. A enxaqueca é um distúrbio com sintomas neurológicos multifásicos e de longa duração e ela é recorrente, repete-se ao longo da vida. As vias sensoriais da enxaqueca, as vias sensoriais primárias são do tipo.

. . fibras nervosas do tipo C e A delta do nervo trigêmeo, que inervam vasos sanguíneos, a pia-máter, a aracnóide, a dura-máter e também artérias profundas lá do nosso encéfalo.

Mecanismos determinantes da enxaqueca que eu gostaria de ressaltar: primeiro, a ativação e sensibilização do nervo trigêmeo envolvida na inervação sensorial dos vasos sanguíneos, especialmente das meninges. Aquele terminal do trigêmeo, ele se torna sensibilizado, ou seja, uma redução do limiar de estabilidade. .

.  ou ele é capaz de gerar o próprio sinal, o próprio potencial de ação que é conduzido lá para o sistema nervoso central. Podem ocorrer as 2 coisas: um aumento da sensibilidade, ou propriamente a geração do potencial de ação.

A liberação de neuropeptídeos pela própria via sensorial do trigêmeo, tais como peptídeo do gene relacionado à calcitonina, o CGRP. Ou peptídeo intestinal vasoativo, VIP. E o peptídeo ativador da adenilato ciclase pituitária, o PACAP são peptídeos importante,s liberados pelo terminal do trigêmeo que atuam sobre ele próprio.

Então, a liberação. . .

além desses aspectos que nós acabamos de ver, a liberação de neurotransmissores pelo parassimpático, peptídeos neuromoduladores pelos terminais nervosos sensoriais, esses que eu acabei de ressaltar. E a ativação de citocinas dos mastócitos e também dos astrócitos provocam o que se chama inflamação neurogênica estéril. E consequentemente os terminais sensoriais se sensibilizam ou despolarizam.

Na enxaqueca, os vasos sanguíneos das meninges podem sofrer dilatações, podem se dilatar. As alterações vasculares parecem ser consequência do processo inflamatório e não a causa primária de enxaqueca. E esse é um dado muito importante, porque até não muito tempo atrás, acreditava-se que a enxaqueca se devia a uma alteração vascular e portanto os tratamentos eram focalizados neste aspecto: da operação vascular, da dilatação vascular.

Mas parece que a alteração vascular não é o gatilho inicial, o ponto inicial de geração da enxaqueca, ele já é uma consequência. Dilatação vascular já é uma consequência de mecanismos anteriores. Era isso que eu gostaria de analisar hoje, muito obrigado pela atenção de vocês.