Curso de Farmacologia: Aula 32 - Inibidores da sintese do DNA parte I

salve salve meus caros alunos eu sou o professor Sérgio vamos dar continuidade ao nosso curso de farmacologia o assunto da aula de hoje são os inibidores da síntese do DNA os antibióticos que agem inibindo exatamente a síntese do DNA Ok então vamos dar uma olhadinha nos principais mecanismos de ação dos antibióticos então nós já os antibióticos que agem aqui na parede celular são os antibióticos betalactâmicos né os glicopeptídeos também nós vimos também na última aula os antibióticos que agem na síntese proteica inclusive se você não viu as duas últimas aulas foram esses assuntos que foram

abordados os betalactâmicos que agem inindo a parede celular inibindo a síntese do peptídeo glicano e os antibióticos que agem inibindo a síntese de proteína os aminoglicosídeos tetraciclinas macrolídios cloranfenicol dentre outros na aula de hoje nós veremos duas classes de antibióticos que TM por finalidade inibir a síntese do DNA nós veremos as sulfas e o trimetroprima inibindo a síntese de purinas através da síntese do ácido fólico extremamente importante eles vão inibir a vão inibir enzimas que participam da Via metabólica de síntese do ácido fólico imprescindível para que haja produção e síntese de purinas também eh veremos

nessa aula as quinolonas né que agirão inibindo ou interferindo na síntese do DNA interferindo no processo de replicação das bactérias tá bom pessoal então vamos em frente que é que nós veremos nessa essa aula inicialmente histórico né das sulfonamidas e das quinolonas um pouco de relação entre a estrutura e atividad é importante porque às vezes nós conseguimos compreender o mecanismo de ação visualizando E analisando a estrutura molecular dos antibióticos o mecanismo de ação dessas duas classes de antibiótico as reações adversas as toxicidades que poderão ser por ventura existentes por pessoas que fazem uso desses antibi

os mecanismos de resistência das bactérias como ela é aplicada como são aplicados aplicadas terapeuticamente esses antibióticos e as associações e as interações que são importantes do ponto de vista Clínico Então vamos iniciar nossa aula visualizando as suf falando um pouquinho sobre o histórico das suf primeira sufa foi descoberto em foi descoberta em 1935 pelo domac o domac era um pesquisador da Baia alemã Na verdade ele não estudava antibióticos os antibióticos tinham estavam começando a ser visualizado como uma uma um grande avanço né da Medicina mas o domac em 1935 Na verdade ele estudava compostos que

tinham pigmentos compostos que davam cor e para serem utilizados em diversos diversas eh entes da indústria né indústria de de cores né na na cor de plásticos na cor de de de tinturas de parede ele estudava pigmentos e o domac estudou aproximadamente 1000 compostos e desses 1000 compostos ele isolou um que ele chamou de prontosil rubrum prontosil rubrum ele apresenta um grupamento que é chamado grupamento sulfonamida tá aqui o grupamento sulfonamida e ele observou obviamente o domac ele testou se esse pigmento ele poderia ser tóxico para animais e ele testou em camundongos E verificou que

ele não era tóxico mas ele conseguiu debelar conseguiu combater uma infecção por streptococos e por estafilococos em camundongos então domac começou a imaginar Então esse composto prontosil rubrum provavelmente ele deve ter alguma atividade no combate desses dessas bactérias Então vamos testar isso e em vitro vamos testa Isso numa colônia de bactérias né ele isolou o estafilococos isolou o streptococos e testou numa placa de Petre com prontosil rubro paraa surpresa geral inv vitro não apresentou atividade antibacteriana como nós podemos visualizar aqui em vitro ausência de atividade antibacteriana ué mas o n viu que em vivo ele

apresentava atividade antibacteriana o o Camundongo se curou de infecções por estafilococos auros por streptococos com prontosil ou não então o que é que o o domac fez ele tratou pacientes né fez os primeiros testes clínicos com o prontosil tratou pacientes os pacientes foram tratados se curaram das infecções e ele utilizou a urina desses pacientes em colônias em vitro e observou que a urina dos centes apresentava atividade antibacteriana Então na verdade o que o domac administrava o prontosil rubro que ele que ele administrou para os camundongos e aqui para os pacientes ele era o que nós

chamamos de profármaco profármaco não tem atividade exatamente com a estrutura que ele apresenta mas em vivo por transformações metabólicas por alterações metabólicas por alterações na sua estrutura molecular o prontosil ganhou uma atividade que não existia antes e o que nós podemos visualizar aqui embaixo é exatamente isso aqui nós temos a estrutura do prontosil e Aqui nós temos a estrutura da sulfanilamida que é o produto da ação de Azur redutase Então as asos rades são enzimas que em vivo transformavam o prontosil em sufan lamida então era sulfanilamida quem tinha atividade antibiótica e não prontosil então foi

descoberto que as suf pelo menos o prontosil era um profármaco que só tinha atividade em vivo então o primeiro a primeira sufa né Eh utilizada clinicamente foi a sufa rosida suf sufa criso didina foi utilizado em 1935 C como todas as outras sulfas são antibióticos bacteriostáticos né todos eles são derivados da sufa n lamida e são bacteriostáticos porque eles interferem num etapa do metabolismo da bactéria que não mata a bactéria mas simplesmente reduz ou inibe o seu crescimento a sua proliferação o seu mecanismo de ação nós veremos mais adiante mas o que se pode ver

é que todas as suf elas apresentam uma característica emcomum elas são semelh an ao ácido paraminobenzoico todas as suvas são muito parecidas com ácido paraminobenzoico as principais nós podemos ver aqui embaixo sulfanilamida sulfisoxazol sulfacetamida o ácido paraminobenzoico sufa de azina e sulfa metoxazol são alguns representantes importantes das suf todos eles derivados da sufa n lamida Ok falando um pouquinho sobre a relação entre estrutura química e atividade biológica né Nós podemos verificar aqui nessa figura Aqui nós temos o núcleo central das suf é o núcleo que se parece com ácido paraminobenzoico a gente pode verificar aqui

em baixo em baixo o ácido paraminobenzoico Realmente são bem parecidos e é justamente essa semelhança quem vai enganar uma enzima importante da síntese das purinas Ok mas todas as sufras a apresentam esse núcleo em comum mas são diferentes com relação aos seus ligantes são diferentes com relação a er linha e são diferentes com relação a r os substituintes em R linha vão ser responsáveis por alterações nas suas propriedades físicoquímicas nas propriedades farmacocinéticas na sua atividade intrínseca e na ligação às proteínas plasmáticas Então os ligantes R linha vão alterar essas características enquanto que as altera ações

em R irão alterar principalmente a biodisponibilidade do fármaco se o fármaco vai ser bem absorvido ou vai ser mal absorvido vai depender de quais grupamentos químicos vão entrar aqui na posição R tudo bem gente mas a primeira sufa foi a sufa n lamida em 1935 Olha a quantidade de outras moléculas derivadas das sfas e o mais interessante é que nem todos são antibióticos por exemplo nós temos aqui a sulfona que é um antibiótico né sulfona é derivado da sulfanilamida é um antibiótico Ok a sufa de azina também derivado também derivada da sulfanilamida também é um

antibiótico entretanto nós temos outros outras moléculas derivadas da sulfanilamida que não tem ação antibiótica como por exemplo tolbutamida clor pramida tolbutamida e clorpropamida são derivados da sulfanilamida que tem ação antip antidiabético ou seja hipoglicemiante então são derivados da sulfanilamida são as sulfonas que tem ação na que tem por finalidade reduzir os níveis glicêmicos são utilizados para pessoas portadores de diabetes do tipo 2 também derivados da sulfamida nós temos aqui propil tiacil tiamazol que são utilizados para tratamento de hipertireoidismo Então são antitireoidianos né utilizados para tratar o hipertireoidismo e Aqui nós temos também ó Hidroclorotiazida que

também derivado da sulfanilamida né que é um diurético clorotiazida outro diurético Então são moléculas que T ação não antibiótica mas que foram derivadas da sulfanilamida então nós devemos bastante a descoberta da sulfanilamida na criação na na na na descoberta de outras moléculas importantes em diversas áreas e da farmacologia mas vamos ver o mecanismo de ação mecanismo de ação das sulfas Então as sulfas inibem o metabolismo do ácido fólico e esse esse essa inibição acontece por um mecanismo competitivo competitivo Então a gente vai ver no próximo slide como é que acontece esse mecanismo então nós podemos

ver aqui o mecanismo de ação das sulfas né Inicialmente vamos abordar o metabolismo do ácido fólico né então nós podemos verificar que as bactérias sintetizam o seu próprio ácido fólico na forma de tetrahidrofolato o ácido tetrahidrofólico e o ácido tetrahidrofólico serve para síntese de várias coisas como por exemplo aminoácidos como purinas e também a timidina isso significa o quê que se a bactéria não conseguir sintetizar o ácido fólico ela não é capaz de sintetizar os nucleotídeos que são essenciais para a replicação do seu material genético assim como a síntese do RNA mensageiro para síntese de

proteínas sem ácido fólico não há condições da bactéria sintetizar e nem aminoácidos importantes nem purinas e também nem atim Ok mas esse ácido fólico ele é sintetizado a partir do ácido paraminobenzoico tá aqui ele aquele ácido paraminobenzoico que é muito semelhante a quem semelhante às sulfas então sufa compete com ácido paraminobenzoico por essa enzima aqui ó de hidropo at sintetase uma enzima importante que vai transformar o ácido paraminobenzóico em ácido de hidrofólio intermediário do ácido tetra Hi fólico a partir daí o ácido hidrofólio serve de substrato para de hidrop ou desculpe dihidrofolato redutase pra síntese

do ácido tetrahidrofólico Quem faz isso é essa enzima de hidrofolio então ácido hidrofólio né o ácido hidrofólio se transforma em ácido tetrahidrofólico e a trimetoprima inibe no caso essa essa enzima de hidrofolio a trimetroprima trimetroprima consegue inibir a diidrofolato redut E por que que eu tô falando tanto nessa Associação porque em algum no no início do tratamento no início do uso terapêutico das suf as suf er izadas sozinhas e verificou-se que existia um ganho de função uma uma uma melhora no tratamento quando ela era associada a trimetoprima isso acontece por quê porque algumas bactérias podem

apresentar por exemplo mutações na dihidropteroato sintetase mas não apresentam mutação na de hidrofolio ação sobre essa bactéria mutante essa bactéria mutante conseguir sintetizar o ácido tetrahidrofólico mesmo na presença de sufa Ok mas as bactérias também podem sofrer mutações aqui na dihidrofolato redutase mesmo que dihidropteroato sintetase esteja normal esteja íntegra significa que se for utilizado apenas a trimetoprima ela também não teria ação sobre essa bactéria mutante mas de hidropo at sintetase estaria normal né E poderia ser utilizado um aç sufa então quando a associação existe a possibilidade de se agir em dois Mutantes diferentes nos Mutantes

a de hidropo at sintetase e nos mutantes de hidrofolio nesse gráfico aqui nós podemos verificar né o tempo em horas em função do número de bactérias viáveis OK então sem fármaco as bactérias crescem perfeitamente né o fármaco era quem iria inibir o crescimento só com trimetroprima só com sulfa nós temos obviamente uma redução no número de bactérias mas nós temos uma redução a quem de quando os dois antibióticos são utilizados Associados mostrando que nesse momento aqui provavelmente existem alguns Mutantes que estão Resistindo a ação dos antibióticos e administrados de forma isolada e quando eles são

Associados a gente consegue assim agir sobre mutantes em apenas uma dos pontos dessa vi tudo bem gente então vamos para frente vamos ver algumas associações importantes das suf associações Racionais como essa A trufa pirimidina A trufa pirimidina é uma associação entre três suf a sufa diazina a sufa meraz e a sufa de midina essas três suf a grande vantagem de se utilizar essas três suf é porque a gente consegue reduzir as concentrações ou melhor reduzir as dosagens administradas de cada uma dessas suf ao diminuir as dosagens nós diminuímos um um um problema sério das suf

que é a produção de cristais na urina a cristalúria as sufras elas São relativamente insolúveis e elas se precipitam né Depois de determinada concentração quando a gente reduz a concentração reduz a dosagem porque a gente tá administrando três sulfas Diferentes né então a gente tem a possibilidade de de diminuir essa a reação diversa importante que é a formação de cristais que é a cristalúria então vantagem de se utilizar trisulfa pirimidina é diminuição da cristalúria mas existem associações irracionais Como por exemplo o uso de sulfas com anestésicos locais principalmente os derivados da procaína E por que

que a procaína ela promove uma associação irracional com a sufa a procaína como nós podemos verificar aqui ela é muito muito semelhante ao ácido paraminobenzoico ao paba ela é muito semelhante e ela se transforma em paba is significa o qu se nós administramos sufa e nós administramos procaína a procaína irá se transformar em paba fazendo com que as concentrações de paba aumente como paba compete pela sufa pela mesma enzima essa competição vai vai vai se desenvolver favorável ao paba e não não A sufa então nós teremos uma redução da eficácia da sufa porque a a

procaína consegue aumentar as concentrações de pav Então isso é uma associação completamente irracional outras associações irracionais também é utilização de sulfonamida com fenitoína né a utilização delas duas vai aumentar a atividade da fenitoína principalmente pela competição com as proteínas sulfonamida quant concepcional oral vai reduzir o efeito an concepcional está está relacionado principalmente à redução eh a Desculpe está relacionado Principalmente ao aumento do metabolismo dos anticoncepcionais sulfonamida com zidovudina que é um antiretroviral vai aumentar toxicidade da zidovudina isso está associado à diminuição da depuração da zidovudina sulfonamidas com hipoglicemiantes orais da classe das sulfonas a gente

viu que sulfona ele é derivado da sulfonamida Então vai aumentar o efeito hipoglicemiante das sulfon reias sulfonamida com fenilbutazona com probenecida com salicilado são moléculas que T grande capacidade de ligação a proteínas então quando a gente utiliza essas moléculas com grande capacidade de ligação as proteínas boa parte delas vai permanecer na sua forma livre ou seja vai haver aumento da toxicidade das sulfonamidas devido a menor ligação à proteínas plasmáticas e sulfonamidas com anticoagulante orais aumento da atividade anticoagulante também por competição por proteína desloca os anticoagulantes e os anticoagulantes portanto vão ter o seu efeito é

exacerbado Ok então vamos classificar as sufras agora sufras são classificadas em cinco grupos as sufras sistêmicas são aquelas que conseguem ser absorvidas pelo trato gastrointestinal e conseguem agir em quaisquer tecidos elas são classificadas em Ação curta 4 a 7 horas ação intermedi área de 10 a 12 horas e uma ação longa de 35 a 40 horas isso é dependente da velocidade de sua eliminação segundo grupo é as sufras intestinais suf intestinais Elas têm uma baixa absorção ou ausência de absorção intestinal então elas agem localmente no intestino as suf urinárias elas são excretadas em grande velocidade

pela pela pelo trato eh pelo trato urinário eh Desculpe gente as suf urinárias TM uma excreção renal lenta por isso que elas conseguem agir nas infecções renais as suf vaginais e as sulfas oftálmicas elas não são absorvidas e elas têm sua ação localizada na região vaginal ou na região oftálmica Então as surfas sistêmicas as principais né Elas como eu já falei elas T um tempo de ação de 4ro a 7 horas isso porque elas são eliminadas muito rapidamente pelo pelas vias renais nós temos como representantes a sulfazina sulfatiazol e os e a sulf meisol São

sulfas que agem de 4 a 7 horas dependendo da infecção elas são importantes e se eliminar rapidamente a sufa também tem uma outra importância principalmente relacionado a algumas reações adversas como a síndrome de Steve Johnson né então sulfas que demoram mais tem uma chance maior de desencadear reações imunológicas como a síndrome de Steve Johnson a gente vai ver um pouquinho mais adiante Ok suf de ação intermediária tempo de ação aí de 10 a 12 horas são muito usadas infecções urinárias sufa dezine sufa metoxazol principalmente associado a associada à trimetroprima sulfas de ação prolongada tempo de

ação de 17 a 40 horas né sulfadoxina suf Lena sulfadimetoxina e suf metox piridina são e sulfas que T uma uma lenta eliminação por isso que elas têm um tempo de ação bastante demorado então elas têm como desvantagens dificuldade em atravessar a barreira hematoencefálica apresentam obviamente elevadas concentrações no sangue e elas podem desencadear reações de hipersensibilidade a síndrome de Steve Johnson a gente vai ver uma fotografia da síndrome de Steve Johnson uma reação imunológica onde a sufa seria o antígeno e a é a o estímulo da produção de anticorpos que vão desencadear essas reações principalmente

na pele do paciente que faz uso das suf como ela demora mais tempo ela tem uma probabilidade maior de desencadear a síndrome de Steve jnes as sulfas intestinais nós temos como representantes sulfaguanidina eh sux sinil sulfate asol salas sulfapiridina fital sufa acetamida e fita ali o sulfatiazol são sulfas intestinais não conseguem ser absorvidas agem localmente ou são absorvidas mas em uma quantidade uma concentração muito baixa agem localmente e são eh importantes para tratamento de infecções intestinais sulfas oftálmicas nós temos suf acetamida utilizada em colírios também não são absorvidas são utilizadas principalmente para tratamento de infecções

oculares e as sulfas vaginais nós temos a sulfacetamida sufa tiazol e sufa benzamida na maioria das vezes são utilizadas como cremes vaginais e Associados essas três sfas são associadas como em cremes vaginais certo então vamos para os mecanismos de resistência das bactérias às suf né os dois principais é a produção aumentada de paba então algumas bactérias aumentam a produção do paba Então se aumenta a produção do paba nós temos aí portanto e uma vantagem em relação às concentrações de sufa e também uma síntese a síntese da enzima de hidropo at sintetase né Mutante e que

tem pouca afinidade pelo antimicrobiano a maioria das vezes essas mutações acontecem porque as bactérias adquirem plasmídeos plasmídeos que apresentam né essas características de aumentar a produção da que plasmídeos esses que apresentam genes esses genes são eh tem tem por função aumentar a produção do paba ou também alterar a síntese da dihidropteroato sintetase reações adversas mais comuns das sufras são sintomas digestivos eles agem por emb bactérias da flora Normal também então eles alteram a flora Normal também algumas farmacodermias né erupções mobili Formes plido cutâneo outras e reações adversas comuns também são são febre cefaleia tremores hum

algumas algumas pessoas apresentam nefrotoxicidade flebite vasculite obviamente se forem administradas por via endovenosa ou intramuscular hipercalemia doença do soro e também anafilaxia são algumas reações que podem acontecer nenhuma dessas reações são reações adversas digamos assim importantes ou que corram em maior risco paraa vida do paciente entre algum enquanto que algumas reações incorrem maior risco com a vida como algumas anormalidades hematológicas como leucopenia trombocitopenia granulocitose anemia hemolítica e supressão da medula óssea essa talvez seja uma das reações mais comuns mais frequentes com as suvas também podem apresentar reações cutâneas graves como eu já havia falado a

síndrome de Steve Johnson cristalúria também é bastante frequên frequente isso pode e ter como consequência a insuficiência renal e também aí hipercalemia com aquelas pessoas que fazem uso e fazem uso de sufa na sua forma parenteral então nós podemos ver nessa imagem aqui a cristalúria esse Cristal aqui é um cristal de sufa sufa ela dependendo da sua concentração ela precipita então essa precipitação pode gerar incorrer em problemas de insuficiência renal também aqui nós podemos ver né a pele cheia de bolhas essas bolhas são decorrentes de de do acúmulo de imuno complexos né anticorpos ligados a

sufa precipitam e provocam a síndrome de stiv Johnson atenção muita atenção com o uso de sfas em mulheres grávidas grande potencial de teratogenicidade o risco C de teratogenicidade O que significa que animais já mostraram que apresentam alterações no feto isso não foi testado em humanos mas que eh apresentam grande potencial para acontecer em humanos também então atenção um risco ser não usar a não ser que os riscos sejam menores do que os benefícios causados pelo uso da sufa também as suf são contraindicadas no terceiro trimestre de gestação assim como durante a movimentação isso acontece porque

a sufa pode gerar uma síndrome chamada de kernicterus kernos principalmente pela degradação pela destruição de hemácias ao destruir hemácias aumenta a bilirubina como a criança né o bebê ele não tem uma maquinaria metabólica madura suficiente para metabolizar a bilirubina a bilirubina vai se concentrar no sistema nervoso central como a gente pode verificar nessa imagem aqui então a criança com excesso de bilirubina no sangue excesso de bilirubina causada pela destruição de massas a gente sabe que o grupamento m é o precursor da bilirubina Essa bilirubina não é não é metabolizada adequadamente pelo fígado vai para o

tecido sistema nervoso central acumula-se causando retardo no desenvolvimento mental uma doença chamada de kernicterus Então vamos ver quais as principais indicações das suf as suf são utilizadas para pneumonia principalmente a pneumonia causada pelo pneumocistose né muito comum em pacientes imunossuprimidos como aqueles portadores da aides também são utilizadas em infecções respiratórias por hemófilos influenza por legionela pneumônico Proteus salmonela chela também infecções da próstata e do trato urinário e também são utilizadas muito utilizadas para listeriosis misteriosas pode ser utilizada ou o clotrimazol que é suf metoxazol com trimetroprima ou a ampicilina são utilizadas para combater a listéria

monocito E aí nesse quadro nós podemos verificar a a posologia das sulfas principalmente relacionada ao clearance de creatinina né então nós podemos verificar por exemplo sulfametoxazol com trimetroprima na sua administração oral para crianças para adultos né sua posologia normal essa posologia é administrada a cada 6 a 12 horas então esse como ela causa problemas renais principalmente relacionados a Cristal lura E como a sua eliminação é eminentemente renal é interessante que nós façamos a adaptação das suas concentrações baseado ou ajustado pelo clearance de creatinina se o clearence de creatinina for entre 90 e 50 ml por

minuto a dosagem vai vai ser habitual né dosagem para adulto para criança a cada 6 a 12 horas vai ser comum normal sem nenhuma alteração só que se C Clin se diminuir para 50 a 10 ml por minuto a dosagem vai ser habitual mas em um espaço de tempo maior em vez de 6 a 12 horas a cada 24 horas e se o clearance de creatinina reduzir for reduzido para menos de 10 ml por minuto deve ser evitar sufa porque Muito provavelmente ela poderá usar cristalúria e isso terá como consequência insuficiência renal Ok então chegamos

ao final dessa primeira parte né essa aula vai ser dividida em duas partes vimos as suf na próxima parte na segunda parte ver falaremos sobre as quinolonas então fiquem de olho na segunda parte dessa aula até mais