Curso de Farmacologia: Aula 32 - Inibidores da sintese de DNA parte II

Olá caros alunos estamos de volta com a segunda parte da aula sobre os inibidores da síntese do DNA se vocês não viram a primeira parte nós falamos sobre as suf os aspectos do mecanismo de ação da toxicidade dos usos clínicos das suf agora nós falaremos nessa segunda parte sobre as quinolonas Ok então vamos lá primeira quinolona foi o aoal que foi descoberto na década de 60 a década de 70 giram outras quinolonas várias outras quinolonas como aço oxolinico sinox acino ácio pomd ácio pipemídico e na década de 80 foi uma verdadeira revolução pras quinolonas com

o surgimento das flurinol as fluoroquinolonas ampliaram bastante a potência desse e desse antibiótico assim como seu espectro de ação dando uma olhadinha na relação entre estrutura química e atividade biológica nós podemos observar que as quinolonas apresentam como núcleo esses dois Anéis esse anel benzênico e esse outro anel aqui fundido um ao outro e esses Anéis tornam a estrutura química das quinolonas muito parecida com as bases nitrogenadas Principalmente as bases púricas Principalmente as bases púricas Ok então por essa razão essa região destacada na figura ela consegue interagir com o DNA bacteriano né por ser tão semelhante

com as bases púricas ela consegue interagir com outras bases púricas do DNA bacteriano também nós temos uma outra região importante aqui na molécula que é essa região aqui formada por R6 e também formada por R7 essa região vai interagir com outras enzimas importantes no metabolismo dos ácidos nucleicos então de um se por um lado a molécula as quinolonas interagem com o DNA bacteriano por outra elas interagem também com e interagem também com enzimas alvos importantes no metabolismo dos do DNA bacteriano Ok então vamos lá outra região importante também da da estrutura química das quinolonas são

essas duas carbonilas essas duas carbonilas elas inclusive são muito semelhantes as duas carbonilas encontradas também nas tetraciclinas elas são chamadas de região quelat região gatoga consegue interagir com átomos bivalentes com átomos trivalentes e aí nós podemos observar que as quinolonas têm problemas com a utilização de suplementos minerais e também de antiácidos antiácidos e suplementos minerais em Associação com as quinolonas vão resultar em um problema na sua absorção também nós temos como destacar nas quinolonas essa região R6 essa região R6 essa região R6 é a região onde entra o átomo de fluo a inclusão do átomo

de fluo nessa região Aumentou a atividade das quinolonas incrementou a lipofilia Aumentou a permeação de membranas Aumentou a inibição de enzima Alva então potencializou a atividade das quinolonas são as fluoroquinolonas a inclusão de um átomo de fluor nessa região R6 também uma outra região importante tá estrutura química das colas é a região R7 essa região R7 se foi incluído um grupo piperazinas Ino está destacado aqui esse grupo piperazinas quinolonas paraas Grã negativas só que trouxe um problema uma reação adversa que foi Aumentou a atividade em receptores gaba Então os as quinolonas agiam em bactérias mas

também tinham como efeito adverso ação em receptores es gaba para resolver isso o que que foi feito foi incluído um grupamento metil ou um grupamento etil em um desses dois nitrogênios Ok em um desses dois nitrogênios ou foi colocado um grupo etil ou um grupo metil em R1 do nitrogênio um ok então isso reduziu a atividade do gab reduziu a interferência ou a a a a afinidade dos das quinolonas pelos receptores gaba Nós temos dois tipos de quinolonas ainda falando um pouquinho de da relação entre estrutura e atividade dois tipos de quinolonas nós temos as

quinolonas que apresentam apenas um grupo ionizável tá aqui ele e as quinolonas que apresentam dois grupos ionizáveis os que apresentam apenas um grupo ionizável eles apresentam um PK em torno de seis o que é que significa que isso significa que no PH aproximadamente de seis esse grupo vai se ionizar e ele vai ser facilmente eliminado por isso que as quinolonas que apresentam apenas um grupo ionizável como o aço nalidíxico são utilizados para infecções urinárias Porque o PH de se é um PH muito próximo do PH urinário ou seja nesse PH o e a quinolona ela

apresenta-se na sua forma hidrossolúvel mais facilmente eliminado consequentemente vai atuar em bactérias que estejam permeando ou infectando as regiões urinárias as regiões renais já as quinolonas como ciprofloxacino que apresentam dois grupos ionizáveis esses dois grupos ionizáveis fazem com que a quinolona apresente um pka em torno de nove bem distante do seis do próximo de seis que é mais próximo do PH urinário significa que se proflox acino ou as quinolonas que apresentam dois grupos ionizáveis elas são elas não são utilizadas para infecções urinárias Elas têm baixas concentrações urinárias elas são utilizadas para outras infecções como no

caso ciprofloxacino para pneumonias né para infecções respiratórias Principalmente as quinolonas elas podem ser divididas em quatro gerações primeira geração o ácido nalidíxico Rosa ros axino e o ácido pipemídico segunda geração são dividid em dois grupos o grupo A nlx acino e lomefloxacina foram os primeiros da segunda geração e o grupo B perfox acino ofloxacino e ciprofloxacino foram os três que surgiram depois Na mesma geração os de terceira geração leva floxacino GAT floxacino moxifloxacino e gemifloxacino e os de quarta geração Trova floxacino sin floxacino e cita floxacino como nós podemos visualizar Ness nesses slide os de

primeira geração atuavam principalmente em bactérias Gran negativas e à medida que a geração que as gerações foram surgindo houve um incremento da ação desses antibióticos em bactérias grampositivas em anaeróbios e também em pseudomonas Ok então os primeiros agiam basicamente em Gran negativos que são as bactérias que infectam principalmente o trato urinário gênito-urinário e depois o incremento das Gerações ouve a inclusão aumento do espectro PR grana positivos para anaeróbios e também para pseudomonas Ok então vamos dar uma olhadinha aqui nos antibi nas espécies de bactérias que cada uma dessas gerações agem né então os de primeira

geração agem principalmente em bactérias e enterobactérias os de segunda geração Eles continuam agindo em enterobactérias só que eles começaram a agir também em pseudomonas erogenos os de segunda gera isso aqui é o grupo A né o grupo a o grupo B eles agiram em ent bactérias em pseudomonas aeruginosas e seu espectro foi ampliado para os atípicos e para os estafilococos de terceira geração além de enterobactérias pseudomonas atípicos estafilococos houve incremento para os estreptococos e os de quarta geração além de todos os anteriores os anaeróbios também como é o mecanismo de ação daol lonas apresentam mecanismo

de ação por afinidade a duas enzimas diferentes uma delas é a DNA girase o que é que a DNA girase faz então durante o processo de replicação durante a formação da da Forquilha de replicação a gente sabe que o DNA ele é sintetizado no sentido três linha para o cinco linha Então significa que uma das fitas ela é sintetizada de forma contínua e a outra fita sintetizada de forma contínuo entretanto Ele sempre vai caminhar no sentido três linha cin linha ao caminhar nesse sentido nós temos pelo processo da DNA helicase a abertura das duas fitas

de DNA de um lado nós temos o desenrolamento das duas fitas de DNA e do lado oposto nós temos a o o aumento da torção do o aumento a torção do das das duas fitas de DNA o que O que que a DNA girase faz a DNA girase age do lado na extremidade Onde está havendo o aumento da torção Ok então ela desfaz esse aumento da torção ele ele gira as duas fitas de DNA no sentido invertido ao desenrolamento dessas fitas fazendo com que haja uma diminuição da torção O que é que as quinolonas fazem

elas inibem a DNA girase com a inibição da DNA girase A DNA a a a torção não é desfeita e as fitas de DNA elas Ao serem desenroladas de um lado elas vão se quebrando elas vão se fragmentando do lado oposto isso implica isso tem como consequência a não replicação completa ou satisfatória da molécula de DNA então a bactéria não consegue sintetizar não consegue replicar porque o DNA não consegue ela é fragmentado antes do processo antes do processo ser concluído segunda enzima que ela age é a topoisomerase 4 então a topoisomerase 4 como nós sabemos

o DNA da bactéria é um DNA circular então quando o DNA é completamente replicado são formados dois círculos que estão Unidos pelo mesmo centro como nós podemos verificar nessa imagem aqui uma das fitas de DNA tá aqui a outra fita do DNA tá aqui o que é que é então elas estão Unidas elas não conseguem se separar para que cada uma vá migrar para uma eh uma célula filha o que que a topoisomerase quatro faz ela quebra como nós podemos verificar aqui quebra uma das fitas ela passa a fita por pelo meio dessa fita quebrada

Ela Une novamente a fita que foi quebrada e nós teremos aí uma fita que vai para uma célula filha uma outra fita de DNA uma outra cópia do DNA que vai para uma outra célula filha Ok então se essa topoisomerase 4 foi inibida por uma quinolona nós não temos essa Separação das fitas E assim a a a as células as bactérias não conseguem se dividir não conseguem proliferar Então vamos ver as indicações as principais indicações das quinolonas são utilizadas para infecções respiratórias infecções respiratórias causadas por diversos diversas bactérias como éem morfos legionela pseudomonas infecções do

trato urinário obviamente aquelas que apresentam apenas um grupo ionizável né mas principalmente bactérias que são as Grand negativas as enterobactérias enterobact e col klebsiela proteu serrá chigua entre outros infecções do trato gastrointestinal também pelas mesmas bactérias a Gonorreia né também pode ser utilizado o ciprofloxacino para tratamento da gonorreia principalmente a Gonorreia causada por bactérias produtoras de penicilinase onde não é possível utilizar penicilina e também ciprofloxacino é o fármaco de escolha para tratamento do bacilo antrais causador do antrax com relação às interações Então as quinolonas têm uma biodisponibilidade diminuída quando usadas concomitantemente simultaneamente com anti Aços

à base de alumínio Magnésio e cálcio aquelas duas carbonilas quelat gênicas se ligam ao magnésio ao alumínio ao cálcio e isso impede que as quinolonas sejam absor vidas formando complexos insolúveis também são tem sua absorção reduzida se utilizados com Ranitidina e com prasol e também elas inibem enzimaticamente o complexo citocromo p450 e significa que se ela for utilizada com outras moléculas outras outros fármacos que utilizam o complexo citocromo p450 como forma de metabolismo né ao inibir haverá um aumento na concentração desses outros fármacos nessa nessa nesse gráfico nós podemos verificar exatamente a repercussão a influência

né de Íons bivalentes Na absorção do ciprofloxacino que nós temos a concentração do ciprofloxacino em função do tempo apenas com água nós temos uma elevada concentração com leite ou com iogurte uma diminuição na concentração plasmática do ciprofloxacino também nós podemos verificar aqui né os os algumas quinolonas ciprofloxacino ofloxacino e enof oxacino são inibidores enzimáticos então fármacos como teofilina varfarina ciclosporina que utilizam o complexo p450 para serem metabolizados em metabólitos nativos não serão porque haverá uma redução na sua atividade e nós teremos um aumento da concentração sérica aumento esse que poderá para gerar alguma toxicidade as

reações adversas incidência de 5 a 10% as mais comuns são náuseas vômitos diarreia e dor abdominal que são reações comuns a maioria dos antibióticos algumas pessoas podem ter hipersensibilidade urticária leucopenia erupções maculopapulares e febre também foi relatado perfox acino podem gerar tendinite ou ruptura de tendões existe alguns estudos que que demonstram pelo menos em animais que a deposição desses antibióticos em tecido cartilaginoso então isso pode ser responsável por algumas lesões articulares e nos Estados Unidos Foi verificado fototoxicidade para o eh para o espa floxacino hipoglicemia para o gato floxacino e anemia hemolítica com tem ofloxacino

por essa razão esses antibióticos foram retirados do mercado e norte-americano os mecanismos de resistência estão relacionados a al nas enzimas alvas na DNA girase e na topoisomerase 4 assim como na permeabilidade à droga na na na na entrada para o espaço intracelular as porinas então porinas mutadas ou eh enzimas alvos Mutantes podem ser os principais mecanismos de resistência às quinolonas assim como aconteceu com as suf se você não viu a primeira parte dessa aula eu falei sobre eh a AOL das suf com as quinolonas também acontece algo parecido né a Apologia dela vai ser ajustada

para o clearance de creatinina Então se o clearance de creatinina for entre 90 50 ou entre 50 90 a gente pode ver aqui que a dosagem é uma dosagem habitual deve se evitar apenas se houver um clearance de creatinina abaixo de 10 ml por minuto né isso se a gente tiver administrando o ácido alítico por exemplo cada cada uma das quinolonas ela tem as suas particularidades no caso do ainal dixo apenas se houver uma redução de a do clinice de creatinina para 10 ml por minuto né então isso deve ser ajustado para que não hajam

não sejam encontradas nenhumas nenhuma das reações adversas né que nós vimos eh nessa aula ok pessoal então chega ao fim a segunda parte da aula dos inibidores da síntese do DNA Ok fiquem de olho fiquem de olho nesse mesmo canal nós seguiremos com o curso de farmacologia próxima aula veremos né Outra classe de antimicrobianos até lá