Curso de Farmacologia: Aula 19 - AINEs - Fármacos

Olá caros alunos estamos de volta com a segunda parte da aula antiinflamatórios não esteroidais os antiinflamatórios são divididos em duas grandes classes os glicocorticoides que são os antiinflamatórios esteroidais que vai ser assunto da próxima aula e os antiinflamatórios não esteroidais que nós estamos vendo aqui nessa aula os antiinflamatórios não esteroidais são antiinflamatórios extremamente utilizados existem mais de 50 antiinflamatórios diferentes utilizados na prática Clínica nenhum deles atua diretamente sobre os sinais da inflamação a gente viu que eles inibem a ação da cicloxigenase portanto inibem a síntese das prostaglandinas das prostaciclinas e do tromboxano praticamente todos eles

apresentam algum efeito indesejável e apresentam todos eles três efeitos um efeito anti ório um efeito antipirético e um efeito analgésico então todos os aines apresentam esses três efeitos o uso dos antiinflamatórios se iniciou com a descoberta da Aspirina pelo Félix Hoffman em 1897 e ele utilizou do conhecimento de que as pessoas utilizavam a casca do salix Alba essa árvore que nós estamos vendo na imagem utilizavam utilizavam a casca do salix Alba Para resolver problemas de dor como analgésico aí o Félix Hoffman resolveu extrair da casca do tronco da SX Alba algumas substâncias dentre elas um

glicosídeo chamado de salicilina o Félix Hoffman ele hidroliza ligação entre o carboidrato e produziu assim o ácido salicílico ele observou que o ácido salicílico continha uma atividade analgésica só que não poderia ser utilizada por muito tempo já que o ácido salicílico apresentava como uma como principal reação diversa a agressão à mucosa gástrica daí o Félix Hoffman resolveu fazer uma acetilação utilizando o anidrido acético nós temos aqui o ácido salicílico aqui o anidrido acético foi feito uma acetilação ou seja essa hidroxila aqui recebeu um grupamento acetila e deu origem ao ácido acetil salicílico que é uma

molécula que apresenta a mesma potência analgésica do ácido salicílico mas apresenta como vantagem ele é menos agressivo a mucosa gástrica aqui como curiosidade eu trouxe a fórmula original do Félix Hoffman ele colocou uma mistura preparada com Cinco partes de ácido salicílico e 75 partes de anidrido acético aquecida por cerca de 2 horas a uma temperatura de 500º C num balão de refluxo foi produzido um líquido Claro quando resfriado é extraído uma massa Cristalina que é o ácidos actil salicílico o excesso de anidrido acético é extraído por pressão e o ácido atil salicílico é recristalizado em

clorofórmio seco Issa aqui é uma fórmula original do Félix hofman que foi vendido para Bayer e a partir dela Bayer começou a produzir a Aspirina o ácido atil salicílico ou seja aspirina ela inibe assim como os demais antiinflamatórios não esteroidais a ciclooxigenase a diferença da Aspirina para os demais e inflamatórios é que a Aspirina inibe a cicloxigenase de forma Irreversível então ele é um inibidor Irreversível nós podemos ver aqui a Ciclo oxigenase ativa no seu sítio ativo apresenta uma serina Essa acerina vai ser acetilada através daquela daquele grupamento acetil que foi adicionado a Aspirina esse

grupamento setil é doado pela Aspirina é portanto feito uma ligação entre o grupamento acetil e a hidroxila da serina da cicloxigenase fazendo com que a ciclooxigenasa fique permanentemente inativo Mas como eu já havia falado todos os antiinflamatórios não esteroidais apresentam três propriedades uma delas é antiinflamatória a outra é analgésica e a terceira antipirética então veremos agora como como os antiinflamatórios realizam cada uma dessas propriedades como antipiréticos os antiinflamatórios reajustam o termostato hipotalâmico de forma a inibir a produção de prostaglandinas na região do hipotálamo impedindo assim ação delas no hipotálamo produzindo o aumento da temperatura como

nós vimos os antiinflamatórios não esteroidais inibem a cículo oxigenase impedindo que haja síntese de prostaglandina como ação antipirética a inibição da cicloxigenase cerebral a redução dos níveis de prostaglandinas principalmente a pge2 uma prostaglandina que age no hipotálamo Produzindo um aumento de temperatura então o mecanismo seria o seguinte inflamação ou lesão tecidual produz citocinas inflamatórias como por exemplo as interleucinas 1 e o essas interleucinas irão estimular os neutrófilos cerebrais aumentarem a síntese de prostaglandina do tipo pge2 no hipotálamo a prostaglandina pge2 atuando em seu receptor hipotalâmico promoverá um aumento dos níveis de MP cíclico e o

MP cíclico vai estimular o aumento da temperatura corpórea com a inibição da síntese da prostaglandina nós não temos esse mecanismo deflagrado portanto nós temos redução da temperatura corpórea contração é ação analgésica Então os antiinflamatórios são eficazes contra a dor eles diminuem as prostaglandinas que sensibilizam os nos receptores E aí são utilizados para diversos tipos de Dores como buits artrites dor de dente dor por metástases cancerosas dores musculares e dores vasculares quando usado paraa cefaleia Normalmente eles reduzem a dor não por ação in nosse receptores mas ao diminuir a vasodilatação cerebral então nós temos aqui um

esquema mostrando ação analgésica nós temos aqui um estímulo nocio esse estímulo nocivo produz aumento da atividade das fibras nos receptoras que vão promover a despolarização dessas fibras nos receptoras e essa despolarização vai levar o impulso nervoso ao centro da dor os opioides nós já tivemos aulas sobre os opioides sobre os analgésicos opioides eles inibem essa despolarização da membrana por diversos aspectos aumentando por exemplo a hiperpolarização os antiinflamatórios os analgésicos não esteroides eles diminuem a produção de prostaglandinas que são moléculas que vão estimular ou vão sensibilizar as fibras nervosas e nos receptores então eles vão reduzir

a ação de prostaglandinas nas fibras condutoras da dor Ou seja vão reduzir o estímulo da dor e os zines obviamente também apresentam ação anti-inflamatória reduzem prostaglandinas que vão atuar promovendo por exemplo o aumento da vascularização a permeabilização da dos vasos sanguíneos o edema a dor e todos os aspectos da inflamação com ação antiinflamatória os zines apresentam muitos potenciais de ação por exemplo a indometacina e o Piroxicam são fortes antiinflamatórios já o ibuprofena apresenta uma ação média e o paracetamol uma ação muito baixa mas de uma forma geral eles reduzem a vasodilatação consequentemente eles reduzem o

edema e também reduzem a dor ou seja eles reduzem os sinais cardinais da inflamação por isso que eles são antiinflamatórios clássicos o início do processo inflamatório se dá por principalmente da cicloxigenase um então Depois da lesão o ácido araquidônico foi liberado e esse ácido araquidônico sofre ação da cicloxigenase 1 que é uma cicloxigenase que é uma enzima constitutiva liberada pelo tecido lesionado e ele vai ser responsável pelos aspectos iniciais da inflamação pela produção das prostaglandinas e pela produção das prostaciclinas entretanto essas prostaglandinas e prostaciclinas produzidas no início da inflamação que decorre aí num tempo aproximadamente

de minutos ela corresponde a 10 a 15% de todas as prostaglandinas produzidas e que produzem efeitos inflamatórios Então os antiinflamatórios que inibem a cicloxigenase um eles vão inibir a inflamação Inicial aquela inflamação na qual as prostaglandinas são produzidas logo após a lesão do tecido só que o tecido a lesão também vai liberar citocinas essas citocinas elas vão estimular as células do sistema imune a expressarem a cicloxigenase do principalmente macrófagos e células do sistema nervoso central o endotélio do sistema nervoso central Então essa cicloxigenase 2 vai produzir as prostaglandinas e as Prost ciclinas e o tromboxano

85 a 90% das prostaglandinas vão ser produzidas pela cicloxigenase 2 que é a enzima que vai ser estimulada pelas citocinas e esse essa síntese ocorre mais tardiamente ocorre aproximadamente 4 horas após a lesão tecidual Então os antiinflamatórios não esteroidais que inibem a cicloxigenase um apenas vão atuar apenas nos efeitos iniciais da inflamação o os antiinflamatórios que atuem nas duas na ciclooxigenase um e na cicloxigenase do vão atuar na fase inicial e na fase tardia da inflamação e os antiinflamatórios não esteroidais que inibam apenas a Ciclo oxas do elas vão atuar principalmente na fase tardia da

inflamação entretanto Eles serão mais eficazes do que os antiinflamatórios que inibem apenas a cicloxigenase um Aqui nós temos uma linha do tempo dos antiinflamatórios não esteroidais o primeiro deles como nós vimos foi a Aspirina no final do século XIX para o início do século XX posteriormente vieram na década de 50 fenilbutazona a indometacina e o Ibuprofeno mas com a identificação de uma segunda isoforma da cicloxigenase quando ela foi identificada na década de 90 aí surgiram os inibidores específicos da cicloxigenase 2 primeiro foi o hof coxib e o último foi o lumiracoxib aqui nós podemos ver

a classificação farmacológica dos antiinflamatórios não esteroidais três critérios foram utilizados para essa classificação um critério que utiliza a semelhança química Então dessa forma os antiinflamatórios são classificados em derivados do ácido salicílico os derivados do ácido acético os derivados do ácido propiônico os derivados do ácido fâ os derivados das sulfonas e os derivados dos do ácido enólico utilizando como critério a seletividade pela isoforma da cox nós temos os antiinflamatórios que são seletivos para cox 1 os que são seletivos para cox 2 desse outro lado e aqueles fármacos que não são seletivos para nenhuma das isoformas nós

podemos verificar aqui Piroxicam profeno paracetamol dentre outros e utilizando como critério a meia vida plasmática nós temos os fármacos que T baixa meia vida plasmática Como por exemplo o Cetoprofeno o fenoprofeno o paracetamol a indometacina uma meia vida de de poucas horas aqueles que apresentam meia vida plasmática intermediária como o valdecoxib o celecoxib e o rofecoxib e aqueles que apresentam meia vidas longas como é o caso por exemplo do Piroxicam olhando para esse outro nós podemos verificar a classificação apenas tomando como critério a seletividade pela inibição da ciclooxigenase no primeiro grupo nós temos os antiinflamatórios

que são seletivos para cicloxigenase um e Aqui nós temos diversos fármacos diversos antiinflamatórios bem conhecidos como o Cetoprofeno como a indometacina a aspirin Naproxeno o Ibuprofeno todos eles apresentam a capacidade de inibir a cicloxigenase um muito maior do que a capacidade para inibição da cicloxigenase 2 nesse segundo grupo nós temos os antiinflamatórios que apresentam uma capacidade maior de inibição da ciclooxigenase 2 comparada a Ciclo oxigenase um entretanto essa inibição ela não é muito forte ela apresenta uma capacidade menor do que cinco vezes para inibir a Ciclo oxigenasa do comparada a cicloxigenase 1 E aí nós

temos o Piroxicam o tomoi PR Diclofenaco dentre outros nós temos aqueles antiinflamatórios que já são bem mais seletivos pra inibição da cicloxigenase 2 comparada a ciclooxigenase 1 inibe a enzima 2 isoforma 2 entre 5 a 50 vezes mais do que a1 e nós temos nimesulida celecoxib melox c e etodolaco etodolaco e temos também os anti-inflamatórios que T forte capacidade de inibição da cicloxigenase 2 comparada a cicloxigenase 1 uma inibição maior do que 50 vezes a dois comparado a um e nós temos como representante dessa classe o [Música] rofecoxib Então os antiinflamatórios de primeira geração são

aqueles que não são seletivos para ciclooxigenase inibem a cicloxigenase um inibe a ciclooxigenase 2 esses de primeira geração apresentam como efeitos terapêuticos um poder antiinflamatório moderado um poder analgésico moderado um poder antipirético forte e apresentam também capacidade antitrombótica pois vão inibir a cicloxigenase capaz de produzir o tromboxano A2 mas a muitos efeitos adversos como irritação gástrica erosão gástrica sangramento lesão renal eventos cardiovasculares e reações anafilactoides os principais efeitos adversos dos antiinflamatórios de primeira geração são os problemas gástricos então nós podemos visualizar nessa imagem aqui qual é a função das prostaglandinas na proteção gástrica na citoprotetores

por inibirem a produção de prostaglandinas Aspirina e os outros antiinflamatórios por diminuírem a produção de prostaglandinas nós podemos visualizar aqui os grânulos de prostaglandina que são capazes de aumentar a produção de bicarbonato e de muco sem eles não há proteção e as células gástricas elas ficam suscetíveis à ação do ácido clorídrico assim como ação bacteriana Como por exemplo o helicobacter piló dessa forma os antiinflamatórios de primeira geração apresentam como principal reação diversa lesões na mucosa gástrica pois eles inibem a proteção gerada pelas [Música] prostaglandinas aqui nós podemos verificar uma comparação entre diversos antiinflamatórios não esteroidais

de primeira geração uma comparação e essa comparação leva em conta o percentual de pacientes que apresentaram ulcer pépticas ulcer péptica após o uso crônico desse antiinflamatório então de todos os antiinflamatórios comparados a Aspirina apresentou a maior capacidade de produzir úlcera péptica seguida de perto pelo Piroxicam pelo Ibuprofeno e quando se usa mais de um anti-inflamatório não esteroidal associado dos antiinflamatórios comparados nesse trabalho o que apresentou menor capacidade de produzir tica foi o fenoprofeno mesmo assim aproximadamente 15% dos pacientes apresentaram úc ptic Então significa que os anlos não esteroidais estão muito associado ao desenvolvimento de lesões

do da mucosa gástrica [Música] aqui nessa imagem que é uma eletromicrografia da mucosa gástrica nós podemos verificar aqui a mucosa gástrica normal desse lado esquerdo e a mucosa gástrica depois da administração de Aspirina depois de apenas 16 minutos que foi administrado aspirina então vejam que absurdo 16 minutos apenas depois da administração de Aspirina nós temos lesões da mucosa gástrica resultado da falta da proteção resultado da falta do muco que é produzido para proteger a mucosa gástrica já os antiinflamatórios de segunda geração não apresentam efeito antitrombótico mas também não apresentam efeitos adversos relacionados às lesões do

trato gastrointestinal mas mantém os efeitos lesões renais eventos vasculares e reações anafilactoides dos antiinflamatórios de primeira geração E aí chegou a era dos coxibs os coxibs são inibidores seletivos da cicloxigenase dois como nós vimos durante essas duas aulas de anti-inflamatórios não esteroidais a ciclooxigenase 2 é uma enzima induzida durante a inflamação expressem células relacionadas ao à organização do processo inflamatório e que produz prostaglandinas que vão estar relacionadas com inflamação então na teoria seria os anti-inflamatórios ideais porque iriam agir apenas nas moléculas relacionadas com a inflamação preservando as prostaglandinas de outros sistemas de outros setores de

outros tecidos relacionados à fisiologia então realmente com a era dos coxibs o que se observou foi uma redução no número de ões gástricas em todo o mundo aqui nós temos nos Estados Unidos mas foi em todo o mundo então os coxibes Eles foram comercializados entre 1998 e 2001 e que se observou foi que as pessoas que utilizavam realmente tinham baixa incidência de lesões gástricas resultado da não ação desses antiinflamatórios nas prostaglandinas gástricas os principais coxibs nós podemos visualizar aqui é o hof coxib que foi produzido pela merc em 1999 o celecoxib pela Pfizer em 1999

também o etor coxib produzido pela merc em 2002 e o Valder coxib também produzido pela Pfizer em 2002 esses anti-inflamatórios apresentavam um excelente perfil de tolerabilidade gastrointestinal como nós eh já comentamos e nós podemos visualizar nesse gráfico nós temos aqui a incidência de complicações gastrointestinais comparando um a não seletivo comparando um antiinflamatório não seletivo com o coxib que é um antiinflamatório seletivo para ciclo oxigenase 2 então nós podemos observar que o a não seletivo apresentou uma incidência de lesões gástricas muito superior aos coxibes Então seria a descoberta de um inflamatório ideal seria se não houvesse

um problema então no final da no final de 2001 foi descoberto uma associação entre o uso crônico dos coxibes e eventos e eventos cardiovasculares e problemas cardiovasculares principalmente eventos tromboembolítico então nós podemos visualizar nesse gráfico também a incidência cumulativa de eventos tromboembolítico comparando o Placebo com o rofecoxib então pessoas que faziam uso do hof coxib tinham uma chance muito maior de ter um evento tromboembólico do que aquele que não tava utilizando do que do que o paciente que não fazia uso de nenhum fármaco aparentemente os coxibs eram muito bons para prevenir das lesões gástricas mas

produziam trombose nas pessoas que faziam o uso crônico deles Mas quais as razões porque os inibidores seletivos da cox 2 podiam então causavam Eh eventos tromboembólicos isso acontece porque eles inibi apenas uma das enzimas e havia portanto um desbalanço entre as prostaglandinas produzidas por uma enzima e as prostaglandinas ou as funções das prostaglandinas produzidas pela outra isoforma vamos comparar Então as funções das prostaglandinas produzidas por cada uma das enzimas então a cox do produz prostaglandinas responsáveis pela vasodilatação responsáveis por inibir agregação plaquetária e responsáveis por inibir a proliferação do músculo liso vascular dessa forma um

antiinflamatório que iniba a cox do ela vai inibir a ação de inibição da agregação plaquetária ou seja vai favorecer a agregação plaquetária no entanto os cox os coxibs eles não inibem a cicloxigenase um então nós temos as funções da cicloxigenase 1 exacerbada e quais são essas ações proteção da mucosa gástrica não que não seria nenhum problema mas temos efeitos vaso oclusivos mas a cox1 produz principalmente tromboxano responsável pela agregação plaquetária Então os coxibes inibe uma enzima que era responsável por inibir a agregação plaquetária então favorece portanto agregação e ela permite a ação exacerbada da outra

enzima que favorece a agregação plaquetária por isso que as pessoas que fazem uso crônico por pelo menos um ano tem um risco muito maior de eventos tromboembólicos por inibir apenas uma uma das enzimas ele promove um desbalanço entre agregação plaquetária E antiagregação plaquetária então vamos ver agora as principais classes de antiinflamatórios utilizados na rotina na prática Clínica o primeiro são os salicilatos onde o principal representante é Aspirina é um excelente analgésico utilizado para cefaleia artralgia cólicas menstruais mialgia dor de dente dentre outras dores um excelente antipirético mas não é um bom anti-inflamatório o salicilato para

ter uma um efeito antiinflamatório precisa de uma dose extremamente alta o que não justifica os seus efeitos gastrointestinais mas é um excelente antirreumático um dos principais usos dos salicilatos é com antitrombótico uma vez que ele vai inibir a enzima plaquetária que vai produzir o oxen 2 ou seja ele vai impedir agregação plaquetária e é profilático do infarto e do reinfarto do miocárdio os derivados do ácido propiônico como o Ibuprofeno o flurbiprofeno o Cetoprofeno e o Naproxeno possuem propriedades analgésicas antipiréticas e antiinflamatória é utilizado no alívio da dor e da inflamação em artrite gotosa é utilizado

também no tratamento da desmin horia primária na dor menstrual e também é utilizado para o fechamento do ducto arterioso os oxic representados pelo Piroxicam e pelo meloxican são analgésicos antipiréticos e antiinflamatórios são utilizados em Artrite reumatoide e osteoartrite já que esses antiinflamatórios têm uma elevada capacidade de penetração no tecido ósseo são utilizados em distúrbios músculo esqueléticos Agudo na amoria primária possuem baixo potencial para gerar distúrbios gastrointestinais uma vez que eles inibem com maior potência ciclooxigenase do comparada ciclooxigenase 1 os coxibs também apresentam atividade analgésica antipirética e antiinflamatória principalmente relacionada a inibição da cicloxigenase do mas

são contraindicados em pacientes com insuficiência cardíaca e Hipertensão pós trombótica uma vez que ao inibir seletivamente a cicloxigenase dois ele eleva o risco para eventos trombóticos e os derivados do ácido fenilacético como Diclofenaco apresenta propriedade analgésica antipirética e antiinflamatória utilizados no tratamento da Artrite reumatoide assim como nos quadros clínicos não reumáticos utilizados no tratamento da dismenorreia primária e também são utilizados de forma tópica paraa inflamação muscular das articulações e dos tendões nesse slide foi feito um apanhado das principais desvantagens e das principais vantagens dos antiinflamatórios não esteroidais mais utilizados na prática Clínica por exemplo ácido

atil cílico apresenta como desvantagem os seus destur no trato gastrointestinal assim como a endomac também apresenta esse essa desvantagem apresenta elevados distúrbios no trato gastrointestinal uma vez que vai inibir a sua proteção gástrica a indometacina também apresenta distúrbios no sistema nervoso central o diflunisal não apresenta efeito antipirético Também seria uma desvantagem e o celox apresenta um potencial para aumentar infarto do miocárdio assim como derrames como vantagens dos antiinflamatórios não esteroidais nós temos o ácido atilo salicílico apresenta baixo custo e um longo histórico de segurança o diflunisal apresenta uma menor irritação do trato gastrointestinal comparado ao

ácido atilo salicílico o sulindaco assim como Piroxicam e meloxican apresentam elevadas meia vida o que permite administrações duas ou no máximo uma vez ao dia os derivados do ácido propiônico apresentam menor toxicidade e uma melhor aceitação por alguns pacientes o Naproxeno por exemplo ele é considerado por pelos especialistas como antiinflamatório não esteroidal mais seguro e os celecoxib os inibidores da cox 2 apresentam menor irritação do trato gastrointestinal comparado obviamente ao ácido atil salicílico então chegamos ao fim da nossa aula sobre antiinflamatórios Não esteroidais essa aula foi dividida em duas partes na primeira parte nós falamos

sobre a inflamação sobre os eventos da inflamação sobre os sinais cardinais da inflamação e nessa segunda parte falamos sobre o uso dos antiinflamatórios para inibir os eventos inflamatórios na próxima aula teremos os antiinflamatórios esteroidais veremos os corticoides então não percam a próxima aula fármacos antiinflamatórios e esteroidais os corticoides até lá