Curso de Farmacologia: Aula 19 - AINEs - Inflamação

Olá alunos e alunas do YouTube Vamos começar a 19ª aula do curso de farmacologia na aula passada falamos dos autacoides e seus antagonistas enfatizando a estamina a serotonina e os eicosanoides na aula de hoje falarei dos antiinflamatórios Não esteroidais essa aula foi dividida em duas partes na primeira falarei sobre os eventos envolvidos no processo inflamatório e na segunda parte irei abordar os fármacos antiinflamatórios eu sou o professor Sérgio e começa agora mais uma vídeoaula o assunto de hoje é antiinflamatórios não esteroidais então o que que veremos nessa aula falarei sobre os sinais cardinais da inflamação

O que é resposta imun inata e como acontece o seu mecanismo como acontece a produção de eicosanoides Quais são as isoformas da ciclooxigenase O que significa quais os mecanismos de ação dos antiinflamatórios mecanismos antipiréticos analgésicos e os antiinflamatórios dos aines O que são antiinflamatórios de primeira e de segunda geração e quais diferenças entre eles vamos abordar também os inibidores seletivos da cicloxigenase 2 os efeitos adversos dos antiinflamatórios e as classes dos antiinflamatórios Então vamos iniciar vendo essa imagem essa imagem é o típico cenário de uma inflamação então na inflamação nós observamos esse sudado ou seja

grande quantidade de líquido que extravasa do vaso sanguíneo para o tecido e a partir desse sudado também nós encontramos células inflamatórias e esse udado também produz o edema característico do processo inflamatório encontramos também diversas células granulócitos principalmente que são químio atraídos para o local da inflamação através de moléculas mediadoras da inflamação e que promovem a destruição do patógeno ou promovem a destruição do agente causador da lesão no tecido também observamos no cenário do processo inflamatório uma vasodilatação favorece a chegada das células ao local da inflamação consequentemente favorece a retirada do agente lesivo no tecido mas

o que é a inflamação a inflamação é uma reação protetora que foi gerada pelo agente agressor e que tem como consequência o acúmulo de fluidos e de leucócitos que é objetivam destruir diluir e isolar os agentes lesivos então após um agente lesivo invadir o organismo tecido a produção de uma reação inflamatória que vai promover a chegada de células ao local da inflamação a chegada de líquidos ao local da inflamação que objetivam destruir o agente lesivo diluir o agente lesivo e isolar esse agente lesivo de todo o corpo essa resposta inflamatória não é gerada apenas por

células mas é gerada também por mediadores químicos que são chamados em seu conjunto de mediadores [Música] inflamatórios Mas quais são os sinais cardinais da inflamação então todo o processo inflamatório Independente de qual agente causador daquela inflamação vai gerar calor ou seja vai gerar aumento da temperatura ocasionado pelo aumento do fluxo sanguíneo e ocasionado também pelo aumento do metabolismo celular também vai causar rubor ou seja hiperemia aumento do fluxo sanguíneo vermelhidão nós vimos na imagem passada o dedo daquela pessoa extremamente vermelho isso foi causado pelo aumento do fluxo sanguíneo fluxo sanguíneo esse que é importante para

que chegue para que as células cheguem rapidamente ao local de ação terceiro sinal cardinal da inflamação é o tumor ou o edema em virtude do aumento da permeabilidade vascular as células atravessam os vasos sanguíneos para os tecidos isso é importante para que as células possam destruir o agente causador da inflamação mas juntamente com as células vai o plasma sanguíneo e o acúmulo do plasma nos tecidos causa o edema também nós temos dor dor a dor é causada pela produção de substâncias que vão aumentar a sensibilidade das fibras nociceptivas da dor e portanto eles vão indicar

qual região está ocorrendo a lesão qual a região a necessidade de tomar uma providência para retirar o agente lesivo então a dor tem essa finalidade indicar qual a região está ocorrendo a invasão de um microrganismo infecção ou uma lesão E finalmente em virtude do aumento da temperatura do rubor do aumento do fluxo sanguíneo do edema e da dor muitas vezes observamos no local de inflamação também a perda da função então a perda da função é o quinto sinal cardinal da inflamação em em consequência como consequência dos quatro sinais cardinais anteriores mas os componentes da inflamação

aguda ela pode ser dividida em dois grupos resposta imun inata ou seja aquela resposta imunológica que é produzida em Independente de qualquer agente agressor Ou seja a Resposta imune montada Não especificamente para o agente agressor para qualquer agente de qualquer natureza a resposta imun ela é produzida pela liberação de autacoides os autacoides vão produzir respostas inflamatórias iguais para quaisquer agentes agressores também contração das arteríolas a contração das arteríolas impede que o agente agressor que caia na corrente sanguínea ele seja rapidamente distribuído para todas as regiões do corpo formação de edema o edema vai diluir aquele

agente agressor impedindo que ele seja mais tóxico mais agressivo ao tecido ex sudação local rica em mediadores químicos que são químio atraentes Então as células fagocitárias serão atraídas para o local onde o agente agressor está localizado porque as células locais vão produzir quimiocinas citocinas ou seja moléculas químio atraentes que vão promover a chegada vão indicar o local da inflamação e vão favorecer a chegada das células inflamatórias mas a inflamação não é feita apenas não é montada apenas em cima de respostas imun inata é montada também em cima de respostas imunológicas adaptativas onde H ativação de

células competentes células que vão reconhecer especificamente moléculas de superfíci nos agentes agressores nos nos microorganismos agressores e vão produzir vão montar uma resposta específica para aquele agente agressor muitas vezes formadas muitas vezes formada a partir da síntese de anticorpos então a resposta imun inata ela é igual independente da natureza do agente agressor e a Resposta imune adaptativa ela é montada especificamente pensando no agente agressor a resposta imun inata ela é iniciada quando os macrófagos conhece uma associação ou um padrão de moléculas de superfície que é chamado de padrão molecular associado a patógeno então esses padrões

moleculares associados ao patógeno representados ou chamados de pumps eles se ligam a receptores de reconhecimento dos macrófagos que são receptores do tipo TOL são os toe receptors esses receptores vão reconhecer essas moléculas na superfície dos patógenos e vão iniciar uma sinalização intracelular que vai culminar com a produção de citoquinas pró-inflamatórias prostaglandinas e também estamina então Tudo começa com macrófagos os macrófagos reconhecem esses esses patógenos através das suas moléculas produzidas na superfície e a partir daí eles montam uma resposta ou eles ativam uma via intracelular que culminam com a produção de citoquinas que é pró-inflamatórias além

de prostaglandinas além da estamina Então vamos entender melhor Como isso acontece então houve a invasão de um patógeno patógeno está no tecido esse patógeno possui uma associação ou uma composição molecular característica daquele patógeno aquele patógeno ele foi reconhecida ele aquele patógeno foi reconhecido por macrófagos os os macrófagos ao reconhecerem o patógeno produzem interleucina 1 e produzem também fator de necrose tumoral alfa tnf alfa e o que é que interleucina 1 e fator de necrose tumoral vão fazer eles vão agir nas células endoteliais aqui uma célula endotelial eles vão favorecer Ou eles vão induzir nessas células

endoteliais que elas expressem moléculas de adesão afinal de contas as células que vão chegar ao local inflamatório elas precisam se ligar elas precisam ser aderidas ao local ao endotélio vascular onde a inflamação está ocorrendo essas moléculas de adesão que foram induzidas a sua expressão foi induzida por macrófagos elas são expressas nas células endoteliais após a sua expressão os fagócitos que vão cheg pela corrente sanguínea eles vão se aderir a essas células de adesão vão se aderir ao endotélio vascular ao aderir ao endotélio vascular as células inflamatórias ou as células locais que sofreram ação do microrganismo

por exemplo de uma bactéria elas produzem quimiotaxis como por exemplo C5 a o leucotrieno ltb4 interleucina 8 fator ativador de plaqueta todos eles são produzidos e vão atrair o fagócito que já foi já está aderido ao endotélio e que vai ser atraído ao local de ação através das ele promove A fagocitose fagocitose essa que é mediada por complemento principalmente o complemento c3b também IgG Então essa bactéria foi fagocitada o fagócito produz mecanismos de degradação de digestão dessa bactéria E aí a infecção ela é finalizada Então tudo começou com o macrófago reconhecendo os padrões moleculares da

superfície desse dessa bactéria liberou interleucina liberou fator de necrose tumoral que vão expressar ou vão induzir a expressão de adesinas o fagócito conseguiu se ligar no endotélio por meio dessas adesinas ele migrou através da produção de quimiotaxis que foram produzidas por células locais esses neutrófilos ou esses fagócitos chegaram até o local de ação reconheceram as bactérias fag oscitar as bactérias e finalmente digeriram essas bactérias acabando ou finalizando com o processo infos cons com process infat iso é o que nós de resposta benéfica da infamação se não houvesse infamação osorganismos estaram lives para penetrar nas mucosas

penetrar nas feridas e também não haveria cicatrização só que quando a resposta inflamatória ela é exacerbada ou ela é crônica nós temos a resposta maléfica da inflamação Então ela interfere seriamente com a função do órgão nós vimos que o quinto sinal cardinal da inflamação é a perda da função então isso causa uma ameaça por exemplo nós temos cirrose hepática que causa problemas hepáticos reduz a função do fígado Artrite reumatoide que reduz a função das articulações o choque anafilático que também é uma reação inflamatória exacerbada de origem sistêmica e que pode interferir em diversos outros órgãos

e diversos outros tecidos então a resposta inflamatória é uma resposta benéfica mas quando ela é crônica ou quando ela é exacerbada ela ela gera uma resposta maléfica uma resposta de redução da função de diversos órgãos e diversos tecidos por essa razão nós precisamos em alguns casos utilizar fármacos que reduzam a resposta inflamatória Apesar dela ser benéfico Mas eles reduzam a resposta inflamatória em razão de não prejudicar em razão de não lesionar em razão de não diminuir a função de órgãos e tecidos então Tudo começa quando há uma lesão do tecido quando uma bactéria ou quando

algum agente perfurante por exemplo lesiona uma uma membrana plasmática el lesiona uma célula essa célula é uma célula rica em fosfolipídios a gente falou sobre isso lá na aula passada na aula de autacoides vamos apenas relembrar aqui esses fosfolipídeos eles vão sofrer ação de uma enzima chamada fosfolipase A2 lembre-se a fosfolipase A2 ela possui atividade sobre a fosfatidilcolina Mas ela é ativada por um estímulo esse estímulo pode ser uma prostaglandina por exemplo então a fosfolipasa 2 vai digerir ou vai degradar a fosfate decina liberando como produto o ácido aracdônico e o ácido aracdônico vai ser

substrato de diversas enzimas dentre elas lipoxigenases que vão produzir os leucotrienos a gente falou sobre isso na aula passada e vai produzir também as prostaglandinas as prostaciclinas e o tromboxano isso sob ação de uma outra enzima chamada de cicloxigenase vamos falar muito mais dessas das cicloxigenases nessa aula já que elas são o alvo terapêutico dos antiinflamatórios não esteroidais então cicloxigenase transforma ácido araquidônico em prostaglandinas em prostaciclinas e também em oxano [Música] A2 existem pelo menos duas isoformas de cicloxigenases uma delas é constitutiva é a cicloxigenase 1 ela é produzida e Expressa em células do estômago

células renais células plaquetárias células do útero e também no sistema nervoso central a cox1 ela é constitutiva significa dizer que ela é constantemente produzida por essas células elas independem de uma indução elas independem do estímulo para ser produzida então Toda hora ela está sendo produzida em uma velocidade em um ritmo e em concentrações mais ou menos parecidas em cada um desses órgãos já cicloxigenase 2 existe a cicloxigenase 2 induzida que é encontrada em macrófagos em linfócitos em Células polimorfonucleares E também no endotélio vascular é é a enzima que está envolvida com o processo inflamatório por

isso que ela é induzida e quem vai induzir sinais ou estímulos inflamatórios então macrófagos linfócitos polimorfos nucleares e endotélio quando recebem estímulos inflamatórios Eles produzem a Ciclo oxigenase que vai transformar o ácido araquidônico em prostaglandinas em prostaciclinas e em tromboxanos mas existe uma ciclooxigenase do que também é constitutiva ela é constantemente produzida e ela produzida pelas células renais e pelas células do sistema nervoso central então o Rim e o sistema nervoso central produzem constitutivamente cox 1 e cox 2 e as células envolvidas no na organização do processo inflamatório produzem induz AX 2 então nós podemos

verificar aqui todo o metabolismo AX 1 ou AX 2 transforma o ácido aracdônico na primeira prostaglandina que é pg2 isso é comum em todos os tecidos a pgg2 também é substrato da cicloxigenase a cicloxigenase 1 ou a cicloxigenase 2 transforma pgg2 em PG H2 pgh2 essas duas prostaglandinas são comuns em todos os tecidos todos eles produzem pgg2 todos eles produzem pgh2 entretanto Dependendo de qual tecido qual tipo celular a pgh2 foi produzida ela vai gerar uma Prost glina diferente e vai gerar uma prostaglandina diferente por quê porque aquela célula especificamente ela vai produzir ela vai

expressar uma sintase específica de prostaglandina então nós temos por exemplo aqui a pgi sintetase Então as células que expressarem a pgi sintetase vão através da vão converter a prostaglandina pgh2 em Prost Ina PG I2 ou seja em prostaciclina já as células que produzem ou que expressam a sintase pgf vão produzir a prostaglandina pgf2 ala a partir da prostaglandina pgh2 e assim vai acontecer com cada tipo celular ou ou cada tecido especificamente ele vai produzir uma prostaglandina uma sintase de prostaglandina que vai utilizar como base a prostaglandina pgh2 mas que vai sintetizar especificamente cada uma das

prostaglandinas e quais são esses tecidos e o que é que cada uma dessas prostaglandinas vai fazer nesse tecido por exemplo a prostaglandina pgd2 ela é produzida por mastócitos Então essas células os mastócitos produzem a prostaglandina pgd2 e ela tem por finalidade promover uma vasodilatação inibição da agregação plaquetária ou seja aumento da fluidez do sangue relaxamento da musculatura Lisa do trato gastrointestinal e também do útero os mastócitos são células envolvidas com processo inflamatório Então nada mais interessante do que ele promover uma vasodilatação isso vai favorecer a chegada de células inflamatórias ao local da inflamação e também

inibição da agregação plaquetária ele vai favorecer a fluidez do sangue impedindo que haja formação de trombos o que iria dificultar a chegada dessas células ao local da inflamação já A prostaglandina pgf2 alfa ela é produzida por células miométrio a luteólise Ou seja a destruição do corpo lúteo assim como broncoconstrição broncoconstrição já a prostaciclina pgi2 ela é produzida pelo endotélio vascular assim como a prostaglandina D2 produzida pelos mastos ela tem a função de promover uma vasodilatação aumentar a sensibilidade a dor ou seja promover uma hiperalgesia também inibir agregação plaquetária auxiliando a prostaglandina pgd2 e promover a

liberação de renina e a natriurese a prostaglandina pge2 ela é produzida por células do pulmão e por e por macrófagos vai promover a vasodilatação também vai auxiliar Prost ciclina aumentar a sensibilidade à dor ou seja promover uma hiperalgesia também é responsável por aumentar a temperatura no hipotálamo ou seja conduzir a febre e também é responsável pela proliferação celular e o tromboxano A2 ele é produzido por plaquetas e tem uma função trombótica ou seja ao contrário das prostaglandinas pgd2 e da prostaciclina ou tromboxano A2 tem por finalidade aumentar a agregação plaquetária também ao contrário da prostaglandina

D2 e da prostaciclina trombo A2 vai promover vaso constricção e também tem P função promover a broncoconstrição então nós podemos ver que dependendo do tipo celular nós temos a conversão da prostaglandina pgh2 em uma prostaglandina específica então elas vão ser convertidas no tecido especificamente porque elas têm funções específicas para aquele tipo celular para aquele órgão Então quais os papéis dos produtos da cicloxigenase então a cicloxigenase um que é constitutiva é encontrado em diversos tecidos diferentes como por exemplo o estômago como por exemplo a mucosa gástrica e lá ela produz a prostaglandina pge2 pge2 é extremamente

importante pra mucosa gástrica porque ela vai aumentar a secreção de muco também vai diminuir a secreção de ácido clorídrico portanto vai ser responsável pela cito proteção da mucosa gastrointestinal mas a cox também é encontrada nas plaquetas e nas plaquetas ela vai produzir tromboxano A2 que vai ser pela agregação dessas plaquetas mas em contraposição vai produzir também a prostaciclina pg2 que vai ser responsável pela antiagregação para que haja uma homeostasia entre agregação e antiagregação or ela pode or ela pode produzir tromboxano A2 or ela pode produzir prostaciclina a cicloxigenase 1 também existe em Células atrias e

lá ela produz prostaglandina E2 pgf2 alfa prostaciclina e pgd2 são prostaglandinas envolvidas com a hiperalgesia com aumento da sensibilidade a dor e também com processo inflamatório células renais e células uterinas também expressam cicloxigenase 1 nas células renais ela produz a prostaglandina PG 2 A prostaciclina PG I2 e a prostaglandina pgf2 ala que estão relacionadas com a manutenção da função renal e no útero ela produz a prostaglandina pgf2 Alfa responsável pela contração uterina já a cicloxigenase 2 existe ela numa forma induzida encontrada em células inflamatórias e lá ela produz as prostaglandinas pge2 pgf2 ala prostaciclina E2

e a prostaglandina PG D2 todas elas responsáveis pelo aparecimento da dor e pela organização do processo inflamatório mas existe uma ciclo oxigas 2 que é constitutiva e assim como a cicloxigenase um é encontrada no rim responsável pela produção da prostaglandina E2 a prostaciclina e a prostaglandina pgf2 Alfa todas elas responsáveis pela manutenção da função renal além disso a cicloxigenase do constitutiva também é encontrada no sistema nervoso central e lá ela produz prostaglandina E2 e a prostaglandina D2 importante na transmissão nervosa dos neurônios comparando a estrutura proteica das duas ciclo oxigenadas conhecidas nós podemos verificar principalmente

como diferença o aparecimento desse bolão na cicloxigenase 2 e nós veremos portanto na próxima parte dessa aula que esse bolsão essa alteração estrutural é extremamente importante para a interação com inibidores seletivos da Ciclo oxiginio 2 são moléculas maiores que precisam do espaço maior para poder interagir e inibir a enzin basicamente que é de diferente entre a Ciclo oxigenase um e dois em termos de estrutura é o aparecimento desse bolão que pode interagir portanto com moléculas maiores então caros alunos finalizamos aqui a primeira parte da aula antiinflamatórios não esteroidais falamos dos mecanismos da inflamação dos sinais

e sintomas da inflamação das prostaglandinas das funções das prostaglandinas e do tromboxano 2 assim como Falamos também das ações das enzimas que produzem as prostaglandinas que são ciclooxigenases na segunda e última parte dessa aula vamos vamos falar especificamente sobre os agentes anti-inflamatórios então não percam a segunda parte dessa aula antiinflamatórios não esteroidais até lá