RECEPTORES DE TIROSINA QUINASE - Série Receptores Farmacológicos #4

Olá! Bem vindo ao canal Além da Farmacologia Eu sou a professora Ana Elisa e hoje vamos dar continuidade a série de receptores farmacológicos. Hoje vamos estudar os receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos como o receptor de tirosina quinase Esses receptores são importantes alvos farmacológicos porque desempenham diversos papeis nos processo fisiológicos que incluem metabolismo, crescimento e diferenciação celular entre diversos outros fatores Mas então, como esses receptores funcionam?

Basicamente, eles modificam proteínas intracelulares pela adição de grupamentos fosfato A carga negativa do grupamento fosfato pode alterar de maneira drástica a conformação dessas proteínas E alterar o seu funcionamento. Além disso, essa fosforilação é um processo reversível. O maior grupo desse tipo de receptor são os receptores de tirosina quinase.

Tá, mas pera aí. O que é uma tirosina quinase? Quinase é uma enzima que transfere grupamentos fosfato de moléculas doadoras de alta energia, como o ATP para moléculas-alvo específicas, com resíduos de aminoácidos.

Nesse caso estamos falando do aminoácido TIROSINA. que é um aminoácido presente na estrutura de diversas proteínas. Esse processo de transferência de grupamentos fosfato, a gente chama de FOSFORILAÇÃO.

E a via de sinalização do receptor de tirosina quinase se inicia pela ligação de um ligante na porção extracelular do receptor que pode ser um ligante polipeptídico, como a insulina, ou citocinas ou fatores de crescimento que desencadeará a fosforilação dos resíduos de tirosina desse receptor no meio intracelular isso leva ao recrutamento e a fosforilação de diversas outras proteínas e enzimas intracelulares Vamos entender o receptor de insulina como um exemplo. O receptor de insulina é constituído de duas subunidades alfa na porção extracelular que estão ligadas de modo covalente a duas subunidades beta que atravessam a membrana e é na cauda dessas subunidades beta na porção intracelular que contem o domínio tirosina quinase. e a ligação da insulina na porção extracelular, ativa a tirosina quinase, resultando numa autofosforilação e o recrutamento de proteínas de substrato do receptor de insulina, SRI.

E essas proteínas SRI é que vão interagir com muitas outras proteínas intracelulares A interação da proteína SRI com p85 e p110, por exemplo, recruta a fosfatidilinositol-3-quinase que ativa aspectos intracelulares para a translocação do transportador de glicose, o GLUT4 das vesículas intracelulares para a membrana plasmática possibilitando a absorção da glicose nesses células dependentes de insulina Agora, para entender um pouco mais sobre esses receptores e seus efeitos metabólicos nas células é importante que a gente domine um pouquinho de bioquímica. Embora todos os tecidos expressem receptores de insulina, os tecidos que armazenam energia como fígado, músculo e tecido adiposo eles expressam níveis mais elevados do receptor de insulina. e por conseguinte, eles são os tecidos alvos desse hormônio.

porque eles só captam glicose através do GLUT, que é dependente de insulina. No fígado, a insulina aumenta a atividade da glicoquinase, mediando assim a fosforilação e o sequestro da glicose nos hepatócitos. e a glicose servirá como suprimento de energia necessária para síntese de glicogênio, para a via da glicólise e para síntese de ácidos graxos No músculo esquelético e no tecido adiposo, a insulina estimula a translocação do GLUT4 para possibilitar a absorção da glicose nesses tecidos.

No músculo, a insulina também aumenta a captação de aminoácidos, e induz a síntese de proteínas; promove a atividade da glicogênio sinta-se, e o armazenamento do glicogênio no músculo No tecido adiposo, a insulina promove a expressão da lipoproteína lipase que hidrolisa os triglicerídeos presentes nas lipoproteínas circulantes para a captação nos adipócitos. E uma vez no interior da célula adiposa, glicose e ácidos graxos são armazenados, predominantemente, na forma de triglicerídeos. Um outro exemplo de receptor é o Receptor de Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) Esse receptor é essencial para o crescimento e diferenciação das células epiteliais Esse receptor é ativado pela ligação do Fator de Crescimento, que estimula a fosforilação das porções de tirosina intracelulares que servirão como ancoragem de outras proteínas sinalizadoras Pessoas que apresentam deficiência na sinalização do receptor de fator de crescimento epidérmico podem apresentar doenças como a Doença de Alzheimer Enquanto a superexpressão desse receptor está relacionado com o desenvolvimento de diversos tumores Por isso, bloquear a sinalização do receptor de fator de crescimento é um importante mecanismo para o tratamento de tumores e melhora do paciente Seja bloqueando o sítio ativo do fator de crescimento, ou inibindo a atividade da tirosina quinase intracelular Alguns desses inibidores são anticorpos monoclonais, como a tratuzumabe e o cetuximabe que se ligam no domínio extracelular do receptor interferindo na ligação do fator de crescimento e aí não teremos a via de sinalização para o crescimento desse tumor.

Outros inibidores são produtos químicos bem pequenos que são capazes de permear a membrana plasmática inibindo a atividade da tirosina quinase, como o gefitinibe E ao contrário do receptor de insulina, que é um receptor dimérico os receptores de fatores de crescimento epidérmico são proteínas monoméricas, que só após a ativação do ligante ocorre a dimerização do receptor e a autofosforilação dos resíduos de tirosina. E essa tirosina fosforilada serve de ancoragem para proteínas que apresentam domínios SH2. E existe mais de 100 proteínas codificados no genoma humano que apresentam esse tipo de resíduo.

Um exemplo, é a fosfolipase c (PLC), cuja atividade vai aumentar os níveis de cálcio intracelular e ativar a proteína quinase c (PKC) Outra enzima é a fosfoinositídeo-3-quinase (PI3K) que contem esses domínio SH2 que ancoram no receptor de fator de crescimento fosforilado e aumentam os níveis de IP3 e da proteína quinase B, também conhecida como AKT E a AKT pode regular a proteína mTOR, que é uma proteína importante no crescimento celular, na proliferação e na manutenção dessa célula Essa via da PI3K-AKT-mTOR é um importante mecanismo de regulador do crescimento e metabolismo da célula E a mutação de algumas proteínas dessa via, ocorrem em até 40% dos casos de cânceres de mama que apresnentam receptores hormonais positivos possuindo um mecanismo importante na resistência das terapias endócrinas. Além de recrutar essas enzimas, a tirosina quinase pode recrutar moléculas sem atividade enzimática como o Grb2, que posteriormente pode ativar outras proteínas como a Ras A Ras por sua vez, ativa a Raf, que é a primeira de uma sequência de enzimas serina/treonina quinases uma delas é a MAP quinase, que fosforila fatores de transcrição e iniciam uma expressão gênica resultando numa variedade de respostas celulares, incluindo a divisão celular e o crescimento de um tumor E essa cascata está responsável também pela malignidade, inflamação, apontoes, neurodegeneração, aterosclerose e muitos processos patológicos. Outros receptores não apresentam atividade intrínseca enzimática como tirosina quinase mas possuem domínios intracelulares que recrutam enzimas como a Janus quinase, a JAK.

Esses receptores podem ser ativados por citocinas, por exemplo, como citocinas e interferon gama recrutam a JAK, que vão fosforilar outras enzimas como a transdutora de sinal e ativadora de proteínas de transcrição, a STAT. Essas STATs são fosforiladas pela Janus quinase, se dirigem para o núcleo e regulam a transcrição de genes específicos Então uma vez que essa via de sinalização JAK-STAT estão envolvidas na trasncrição gênica um efeito potencial da sinalização excessiva dessa via pode estar relacionado com o desenvolvimento de cânceres Por exemplo, uma atividade excessiva de STAT3 foi associado ao aumento do melanoma retornar após o tratamento Níveis elevados da STAT5 estão relacionados com a maior probabilidade de morte em pacientes com câncer de próstata E a sinalização JAK-STAT alterada também está relacionada com outros tipos de câncer, como o câncer de mama e outras patologias Outro receptor que não apresenta uma atividade enzimática intrínseca, é o receptor do tipo Toll que está relacionado com o sistema imune inato. E os ligantes que ativam o receptor do tipo Toll estão relacionados com microorganismos patogênicos e sua ativação produz uma resposta inflamatória E esse receptor funciona de modo muito semelhante após ativação ocorre a dimerização, há o recrutamento de várias proteínas sinalizadoras que começam um processo de fosforilação intracelular e uma das proteínas que são ativadas nessa cascata é da família da MAPk, conhecida como NF-kB.

que é um fator de transcrição que migra para o núcleo, e inicia o processo de transcrição gênica de citocinas pró-inflamatórias e argentes antiapoptóticos Meu deus, essa aula foi nível avançado. Mas isso é farmacologia pura. Olha que demais, conhecer esses processos enzimáticos intracelulares e fatores de transcrição permite com que a gente desenvolva novas terapias para doenças como câncer e isso é maravilhoso!

Mas então, vamos ao resumo dessa aula Vimos que todos os receptores compartilham uma estrutura muito semelhante entre si eles apresentam domínios extracelulares e o domínio intracelular apresenta atividade de tirosina quinase a transdução de sinal geralmente está relacionada a dimerização do receptor seguida da autofosforilação da tirosina esses resíduos de tirosina fosforilamos vão servir como ancoragem para outras proteínas que apresentam domínios SH2 que permite a regulação de várias funções da célula. Esses receptores podem estar envolvidos em eventos que controlam crescimento e diferenciação celular aumentando indiretamente a regulação da transcrição gênica. Bom, se você gostou desse conteúdo, se inscreva aqui no canal e ative o sininho para receber notificação dos próximos vídeos que eu postar Até mais e bons estudos!