Curso de Farmacologia: Aula 31 - Inibidores da sintese proteica parte I

[Música] [Música] salve salve caros alunos bem-vindos a mais uma videoaula do professor Sérgio dando continuidade ao nosso curso de farmacologia iremos ver nessa aula os inibidores da síntese proteica na aula passada nós vimos os fármacos que inibem a síntese da parede bacteriana que são os betalactâmicos nessa aula nós veremos em duas partes Como foi na primeira aula os antibióticos que inibem a síntese proteica bacteriana Então como nós vimos na na aula passada nós vimos esse mesma essa mesma figura esse mesmo slide né são basicamente cinco os mecanismos de ação dos antibióticos nós eh os antibióticos

podem inibir a duplicação cromossômicas os antibióticos podem inibir enzimas importantes para a síntese de substâncias essenciais para o metabolismo da bactéria os antibióticos podem danificar a membrana plasmática podem inibir a síntese proteica e nessa aula nós veremos os antibióticos que vão inibir a síntese proteica das bactérias ok Ok gente então o que que nós veremos nessa aula Primeiro vamos falar um pouquinho sobre o mecanismo da síntese de proteínas mecanismo Geral de síntese de proteínas vamos eh abordar nessa aula os antibióticos aminoglicosídeos tetraciclinas macrolídeos clindamicina e o cloranfenicol enfatizando o mecanismo de ação as principais reações

ADV as principais toxicidades os mecanismos de resistência que as bactérias promovem para e escapar do ataque desses antibióticos e quais as principais aplicações terapêuticas Então vamos dar uma olhadinha como é que acontece o mecanismo da síntese proteica pra gente poder ter noção de onde esses antibióticos podem agir Quais os principais alvos para esses antibióticos Então essa é a síntese proteica de bactérias ou de células eucarióticas né acontece de uma forma bem parecida né então nós podemos observar que os é a síntese proteica ela acontece em organelas citoplasmáticas chamadas de ribossomos nós podemos ver nessa imagem

aqui ribossomo ele possui duas subunidades uma subunidade maior e uma subunidade menor para que haja síntese proteica são necessários outros elementos além do próprio ribossomo é necessário um RNA mensageiro que é quem decodifica a mensagem que foi transferida pelos genes do núcleo no caso dos eucariotos do dos genes para as proteínas e a necessidade também de um outro RNA chamado RNA transportador que Como o próprio nome diz vai transportar os aminoácidos até que que eles sejam decodificados pela mensagem trazida pelo RNA mensageiro e transformar essa mensagem Genética é uma mensagem proteica Ok então como é

que tudo isso acontece primeiro é necessário a gente entender que o ribossomo principalmente aliás principalmente não a subunidade maior a subunidade 50s no caso das das bactérias apresentam dois sítios importantes na verdade são três mas na figura tá mostr apenas dois sítios dois sítios importantes para o metabolismo paraa síntese de proteínas um dos sítios esse aqui é o sítio A Sítio aminoacil a de aminoacil além disso nós temos um outro sítio Aqui não está escrito mas eu vou escrever aqui o sítio p p de peptidil e desse outro lado aqui deveria existir ainda um sítio

é Sítio de saída exist sítio de saída Então são três sítios existentes nos ribossomos que fazem com que a síntese proteica seja organizada o sítio a de aminoacil o sítio P de peptidil e o sítio e é o sítio de saída então o RNA transportador nós podemos ver aqui na imagem trazendo o seu aminoácido exclusivo cada RNA transportador transporta um único aminoácido esse RNA transportador ele vai transportar o aminoácido e vai fazer com que esse aminoácido seja inserido no sítio a no sítio aminoacil e como é que isso acontece isso acontece porque o codon do

RNA mensageiro é decifrado pelo anticódon do RNA transportador então há uma acoplamento né H um reconhecimento do anticódon com códon e o RNA a transportador portanto traz o seu primeiro aminoácido ok Aqui nós podemos ver nessa imagem que já existe um outro RNA transportador dessa vez né nesse ponto ligado a uma cadeia polipeptídica então nós temos um RNA transportador ligado a uma cadeia polipeptídica e um RNA transportador que está ligado apenas a um aminoácido essa é a primeira etapa da síntese proteica primeira etapa chamada de decodificação ou seja o RNA transportador decodifica uma mensagem para

trazer o seu eh do seu aminoácido Ou seja a sequência de aminoácido que vai ser vai vai coincidir com a sequência de nucleotídeos do RNA mensageiro segunda etapa da síntese proteica é a transpeptidação que significa transpeptidação significa a ligação de a ligação da cadeia polipeptídica em crescimento com o aminoácido que acabou de chegar através de uma ligação peptídica então a transpeptidase a enzima transpeptidase que na verdade é uma ribozima é um RNA que tem ação catalítica ela vai fazer a união entre esse RNA desculpe entre esse aminoácido que acabou de chegar e a cadeia polipeptídica

em crescimento fazendo com que ess essa cadeia polipeptidica em crescimento ela seja inserida no RNA transportador que acabou de chegar fazendo com que o RNA transportador que havia que estava com a cadeia polipeptídica permaneça agora vazio no sítio P E aí o ribossomo ou melhor a síntese de Proteína passa para sua terceira etapa que é translocação e o que é a translocação é o movimento do ribossomo no no sentido cinco linha três linha durante esse movimento o RNA transportador que está no sítio P ele automaticamente passa para o sítio e e ao ser é inserido

no sítio a ele é desligado do RNA mensageiro o RNA transportador que tem a cadeia polipeptídica que está no sítio a ele é deslocado para o sítio p e o sítio a bem o sítio a fica vazio com esse deslocamento do ribossomo fazendo com que o ciclo se reinicie ou seja fica vazio para que um novo RNA transportador possa sim trazer um novo aminoácido Ok então o ciclo de elongação da cadeia polipeptídica ele prossegue dessa forma um RNA transportador trazendo o novo aminoácido inserido no sítio a é decodificado é feita a ligação peptídica pela transpeptidação

ao movimento do ribossomo no sentido três linhas cinco linhas três linhas ou seja translocação Isso gasta energia e com esse deslocamento os rnas transportadores são deslocados para sítios diferentes no ribosom o RNA transportador que estava no sítio a passa para o sítio p o que estava no sítio P passa para o sítio e e é retirado da ligação com o ribossomo e o r o sítio a ele permanece vazio pra entrada de um novo RNA transportador Ok mas isso acontece Como eu havia falado para vocês em bactérias em seres procarióticos e acontece também em seres

eucarióticos aí a pergunta é porque será então que os antibióticos que nós veremos nessa aula eles agem eles impedem eles inibem a síntese proteica das bactérias mas não agem na síntese proteica dos eucariotos bem a razão é muito simples a estrutura de síntese proteica dos mamíferos ou seja dos eucariotos e dos microorganismos ela é diferente e diferente em que sentidos é diferente com relação à composição molecular dos ribossomos os ribossomos são formados basicamente por duas estruturas são formados são formados por dois elementos digamos assim são formados por rnas ribossomais e também são formadas por proteínas

os eh mamíferos possuem ribossomos com duas subunidades uma delas a maior é 60s a menor é 40s e os microorganismos né os procariotos apresentam duas subunidades também uma 50s e uma outra 30s e essas duas subunidades elas apresentam rnas ribossomas mais diferentes assim como composições proteicas também diferentes essas diferenças fazem com que haja uma seletividade dos antibióticos para agir na maquinaria procariótica em detrimento da maquinaria eucariótica eucariótica isso não há seletividade absoluta por isso que alguns desses antibióticos eles mesmo agindo com a maior seletividade para as bactérias eles também agem promovem algumas reações adversas em

mamíferos como nós veremos né durante essa aula Ok então vamos em frente onde é quais são os antibióticos que agem na síntese de proteínas e quais os principais locais de ação desses antibióticos então esses antibióticos eles agem basicamente nos ribossomos eles interferem algum momento algum dos mecanismos que a gente viu da síntese proteica no ribossomo e eles agem basicamente ou na subunidade maior ou na subunidade menor ribossomal Então os aminoglicosídeos como nós podemos ver aqui nessa imagem Os aminoglicosídeos eles agem Assim como as tetraciclinas agem na subunidade 30s do ribossomo bacteriano enquanto que as estreptograminas

a as lincosamide né os macrolídeos eles agem na subunidade maior na subunidade 50s do ribossomo a gente vai ver qual é exatamente o alvo molecular de cada uma dessas e de cada um desses antibióticos mas basicamente nós temos tetraciclinas e aminoglicosídeos agir na subunidade menor na 30s enquanto que macrolidos cloranfenicol lincosamidas oxas olid donas e estreptograminas agem na subunidade maior na subunidade 50s do ribossomo Ok então vamos começar o nosso estudo vamos começar a nossa aula pelos aminoglicosídeos esse nome ele é diz exatamente como é a molécula do aminoglicosídeo Então os aminoglicosídeos nada mais nada

menos são do que glicídios do que carboidratos aminados Então os aminoglicosídeos são carboidratos aminados como a gente pode ver nesse nessa imagem essa imagem mostra a streptomicina que é o protótipo da série dos aminoglucosidos foi o primeiro o primeiro aminoglicosideo ser descoberto em 1944 Quem produz a streptomicina é o streptomicina são carboidratos a gente tem aqui um carboidrato muito semelhante a glicose né E que esses carboidratos apresentam como característica básica grupamentos aminas ligados a esses carboidratos então imagine carboidratos já são moléculas altamente hidrofílicas os grupamentos aminos também são eh estruturas né grupamentos altamente hidrofílicos então

moléculas as moléculas de Amin glicosidos como um todo elas são moléculas que TM características hidrofílicas e nós vamos entender que essa hidrofilicidade dos aminoglucosidos é importante para que eles ajam em eh com a grande capacidade em bactérias Gran negativas vamos entender por acontece isso aqui nesse slide nós temos alguns representantes né da série dos aminoglucosidos a gentamicina e a Neomicina b a canamicina e a amicacina são alguns representantes importantes dos aminoglicosídeos o primeiro a ser descoberto o primeiro a ser e relacionado usado na clínica foi a streptomicina ela foi descoberta em 1944 a gente pode

ver que uma boa parte deles foi descoberto durante a segunda guerra ou logo após a Segunda Guerra Mundial né estreptomicina foi o primeiro em 1944 seguido da Neomicina canamicina dentre outros e o último é aminoglicosídeo você descul descoberto foi descoberto em 1978 iepam misina produzido pelo micromonospora por púa pode ver que todos os aminoglicosídeos são antibióticos produzidos por microrganismos certo primeiro streptomicina o último a ser descoberto foi a isepam misina vamos ver quais as principais características dos aminoglicosídeos né então os aminos glicosidos a gente já viu alguns representantes né gentamicina estreptomicina amicacina micina Neomicina dentre

outros são drogas que são eh que tem como características eh serem utilizadas principalmente em microrganismos aeróbios Gran negativas Então são agem microrganismos são úteis são utilizados principalmente para por para tratar infecções de microorganismos aeróbios Gran negativos né Eu já havia falado que eles são muito úteis infecções de Gran negativos vamos entender porquê mas também são utilizados principalmente para tratar tratar infecções por microrganismos aeróbios Então vamos ver aqui essa imagem a gente vai entender um pouquinho por dessa indicação dos aminoglicosídeos Então os aminoglicosídeos como nós vimos são antibióticos altamente hidrofílicos e que o que é que

a hidrofilicidade de um antibiótico Qual a relação da hidrofilicidade do antibiótico com sua ação em bactérias Gran negativas Então as bactérias Gran negativas como nós vimos na aula passada na aula passada nós falamos um pouquinho sobre as diferenças entre bactérias Gran negativas e bactérias Gran positivas na aula de Beta lactâmicos se você não viu essa aula ainda volte lá na na aula de Beta lactâmicos e você verá Quais são as principais diferenças entre bactérias Gran positivas e bactérias Gran negativas tá mas uma das Diferenças que eu queria citar nessa aula é que as bactérias Gran

negativas elas apresentam uma membrana plasmática externa Então tá aqui a membrana plasmática externa membrana plasmática externa nós vimos que ela é muito mais seletiva do que a membrana plasmática interna e essa membrana plasmática externa ela apresenta um recurso para impedir que qualquer molécula atravesse membrana que são essas proteínas aqui ó as porinas Então para que um antibiótico possa acender o interior da bactéria esse antibiótico precisa ultrapassar essa membrana e a única forma dela ultrapassar essa membrana é passando por dentro das porinas que são proteínas hidrofílicas Então para que haja passagem de antibióticos por dentro de

porinas esses antibióticos precisam ser hidrofílicos e aí e aí vem exatamente aquela informação da hidrofilicidade por isso que os aminoglicosídeos são usados para tratar infecções de Gran negativos porque os aminoglicosídeos são altamente hidrofílicos nós vimos na aula passada em Bet lactâmicos uma alteração que faz com que e ampicilina amoxacilina que eles possam ser utilizados também em Gran negativos a gente sabe que os Bet lactant as penicilinas as primeiras penicilinas foram utilizadas inicialmente para GR positivos mas a alteração feita na nas aminopenicilinas né nas amoxacilina e na ampicilina fizeram com que esses antibióticos ganhassem uma hidrossolubilidade

uma hidrofilicidade isso permitiu com que eles passassem as porinas e agissem portanto em Gran negativos também mas voltando pra aula os aminoglucosidos são moléculas hidrofílicas portanto os aminoglucosidos conseguem passar facilmente por dentro dessas proteínas mas ao contrário do que aconteceu do que acontecia com os betalactâmicos os aminoglicosídeos eles não agem nesse espaço periplasmático né os os betalactâmicos agiam aqui na parede celular no espaço periplasmático os aminoglicosídeos eles agem no espaço intracelular no citoplasma porque lá que que existem os ribossomos das bactérias então eles precisam além de além de ultrapassar as porinas eles precisam também ultrapassar

a membrana plasmática interna e para que haja passagem desses antibióticos pela membrana plasmática interna H necessidade de se gastar energia Por isso as bactérias e que produzem uma pequena quantidade de energia que são os anaeróbios eles têm uma dificuldade de permitir a agem de aminoglicosideos para o o espaço intracitoplasmático por essa razão nós podemos dizer que os aminoglicosídeos são utilizados principalmente são são úteis principalmente infecções de de Gran negativos e também de bactérias aeróbias Ok Além disso nós podemos Além disso os Amin glicosidos Ou seja a entrada dos Amin glicosidos pela membrana plasmática interna ela

também inibida por alguns compostos como cálcio como o magnésio como hiperosmolaridade acidez e como nós vimos também anaerobiose então os ambientes que tenham grandes concentrações de cálcio de magnésio hiperosmolaridade acidez e ambientes anaeróbios não são favoráveis a ação dos aminoglicosídeos Por isso os aminoglicosídeos T uma baixa ação uma reduzida atividade em abcessos porque os abcessos são ambientes com baixas concentrações de oxigênio ou seja são ambientes anaeróbios também os aminoglicosídeos tem a baixa Atividade na urina ácida ou na urina hiperosmolar muito característica em alguns pacientes diabéticos ok Então aminoglicosídeos são excelentes antibióticos mas são úteis basicamente

para tratamento de infecções para por Gran negativos e também em ambientes aeróbios bactérias aeróbios ou seja ambientes anaeróbios ambientes ricos em cálcio magnésio urina hiperosmolar é acidez não são favoráveis a ação de aminoglicosideos ok pessoal vamos pra frente então vamos olhar agora o mecanismo de ação dos aminoglicosídeos então nós podemos ver aqui um eh um ribossomo na verdade um polissomo né as bactérias apresentam no mesmo RNA mensageiro vários ribossomos sintetizando várias cadeias polipeptídicas ao mesmo tempo é isso que nós é isso que nós podemos ver aqui né Aqui nós temos o códon de iniciação ok

aqui a subunidade 30s esse em verde a subunidade 50s aqui em roxo e esse vermelhinho aqui seria o aminoglicosídeo Então os aminoglicosídeos eles podem agir por três mecanismos diferentes esses três mecanismos eles são dependentes principalmente da concentração desses antibióticos Ok então eles podem agir bloqueando A Iniciação aqui o primeiro bloqueando a iniciação da síntese de Proteína Então os Amin glicosidos se ligam no codom de iniciação e eles impedem que o RNA transportador trazendo o primeiro aminoácido se ligue no códo de iniciação e portanto inicia a síntese da proteína inicia a síntese da cadeia polipeptídica seria

o primeiro mecanismo um outro mecanismo seria o bloqueio Vamos colocar o dois aqui o bloqueio da tradução e bloqueia a posterior tradução e estimula terminação prematura então ele não bloquei iniciação Ou seja a cadeia polipeptídica Pode até ser inicializada pode até começar mas o am o o antibiótico o aminoglicosideo ele permite a terminação prematura ou seja de uma proteína que não é funcional uma proteína que não foi terminada que não tem todos os seus aminoácidos e portanto que não tem sua função estabelecida seria o segundo mecanismo de ação e o terceiro mecanismo de ação é

uma uma alteração no Codo de e do RNA mensageiro que permite a incorporação de aminoácidos incorretos ou seja um erro de leitura no códon do RNA mensageiro e esse terceiro mecanismo aqui é o mais provável se o mecanismo bactericida nós veremos nessa aula que a maioria dos antibióticos inibidores da síntese proteica são antibióticos bacteriostáticos entretanto os glicosídeos tem ação bacteriostática e também bactericida para quem não sabe bacteriostáticos são aqueles antibióticos que inibem o crescimento da bactéria sem matar a bactéria é o que acontece com os antibióticos que inibem a síntese de Proteína eles inibem as

a síntese das proteínas consequentemente as proteínas eh não sendo sintetizadas elas não matam bactéria mas elas não permitem que a bactéria se desenvolva se prolifere mas os aminoglicosideo eles não só inibem a síntese de Proteína Mas eles promovem a síntese de proteínas errôneas proteínas defeituosas proteínas que muitas vezes T funções que vão destruir a bactéria então e acredita-se que esse seja o mecanismo bactericida dos aminoglicosideos Então ele pode bloquear a iniciação da síntese de proteínas pode também promover a terminação prematura da síntese de proteínas ou pode incorporar Aços incorretos promovendo a síntese de proteínas anômalas

Ok vamos ver agora Quais os principais mecanismos de resistência esses antibióticos são basicamente quatro as bactérias que são resistentes aos aminoglicosídeos podem diminuir a absorção desse antibiótico promover alguma mutação que impeça que esse antibiótico consiga entrar na bactéria segundo mecanismo seria a que nós já vimos né nos Bet lactant a síntese de uma bomba de afluxo Ou seja a uma bactéria produz uma proteína e essa proteína se se localiza na membrana plasmática da bactéria e promove a saída imediata assim que que o antibiótico entra promove a saída desse antibiótico para o meio extracelular também terceiro

mecanismo modificações do ribossomo alvo ou seja um ribossomo que seria o alvo molecular para ação do aminoglicosídeo eles sofre uma alteração uma mutação e ele não é reconhecido né pelo aminoglicosídeo e o terceiro e mais importante dos mecanismos É inativação enzimática algumas enzimas eles podem agir sobre a estrutura dos aminoglucosidos promovendo principalmente quebras de ligação entre os grupamentos carboidrato né as ligações glicosídicas são quebradas e sem aquelas ligações glicosídicas ou seja sem estrutura inteira do Amino glicosídeo nós não percebemos a ação desses antibióticos então principal mecanismo de resistência das bactérias é a produção de enzimas

que vão destruir a os aminoglucosidos as principais enzimas são as atilas Como o próprio nome diz eles vão atilar principalmente grupamentos eh grupamentos Amino então esses grupamentos aminos são acetiladas são adicionados grupamentos acetil Ok então Existem várias atil bases que vão atilar diversos e aminoglicosídeos a gente tá vendo apenas dois aqui an netilmicina e a amicacina São dois aminoglicosídeos sofrendo ação de atilas sofrendo ação também de Adenil lases como nós podemos ver aqui ok essa esse x aqui indica que esse e há uma a enzima que o antibiótico é protegido da ação dessa enzima mas

existem alguns antibióticos que sofrem ação das Adenil lases e também sofrem ação das fosforilase Ok fosforilação principalmente dos grupamentos hidroxilas Então são três grupos principais de enzimas que são responsáveis pela resistência bacteriana aos aminoglicosídeos as bactérias produzem atilas Adenil lases ou fosforilase E esses E aminoglicosídeos eles sofrem modificações químicas e portanto não conseguem mais agir sobre os ribossomos Ok mas eles os aminoglicosídeos são antibióticos que apresentam grande número de reações adversas as mais importantes se resumem em três a nefrotoxicidade o bloqueio neuromuscular e também a ototoxicidade são os mais importantes do ponto de vista clínico

e também do ponto de vista da frequência né então vamos entender um pouquinho como é que cada uma dessas ações adversas acontece então primeiro a ototoxicidade ela acontece numa frequência que varia de meio a 25% dos pacientes apresentam ototoxicidade e ela se resume na destruição de células sensoriais no sistema vestibular e no sistema coclear quando eh as células do sistema coclear são destruídas se caracteriza né pelo aparecimento de zumbidos né o zumbido Agudo É principal o principal sintoma da da da toxicidade coclear enquanto que a toxicidade vestibular se resume em cefaleia náuseas vômitos dificuldade no

equilíbrio né labirintite crônica né dentre outros já nefrotoxicidade acontece numa frequência de 8 a 26% dos pacientes se correlaciona com a concentração desse antibiótico na região cortical do rim né na região do córtex renal então quando esse esse antibiótico vai ser eliminado ele sofre a biotransformação no fígado e vai ser eliminado esse antibiótico ele ao chegar no rim né o aumento da sua concentração no rim ele promove uma lesão das células renais principalmente células né da da região dos do glomérulo renal e dos túbulos renais então quando aplicado sistemicamente a mais tóxico mais tóxico de

todos do os antibióticos aminoglucosidos é a Neomicina por essa razão a Neomicina não é utilizada de forma sistêmica apenas de forma tópica ela é muito nefrotóxica a menos nefrotóxica é a streptomicina e os outros Amino glicosidos apresentam além de uma uma nefrotoxicidade semelhante apresentam nefrotoxicidade intermediária Ok na maioria dos casos a nefrotoxico por aminoglicosídeos causa insuficiência renal insuficiência renal não oligúrica Ou seja que não causa diminuição dos níveis de urina e redução também da filtração glomerular e esses efeitos Normalmente eles aparecem após S dias de tratamento apenas 7 dias depois de tratamento os primeiros sintomas

né de nefrotoxicidade eles começam a aparecer e a terceira e última reação adversa né das mais importantes Ant é o bloqueio neuromuscular e ele acontece porque os vai se ligar em receptores nicotínicos no músculo promovendo a contração muscular se não há liberação de acetilcolina não há contração muscular Então os aminoglucosidos eles inibem a liberação presináptica da cocolina se não tem acetilcolina não tem contração muscular ou seja ela é responsável pelo bloqueio neuromuscular também reduz a sensibilidade pós sináptica ou seja mesmo que a acetilcolina seja liberada os aminoglicosideos eles diminui a sensibilidade do receptor nicotínico na

placa motora à ação da acticol também é um efeito importante para promover o bloqueio neuromuscular o mais eh tóxico do ponto de vista do bloqueio neuromuscular o mais potente bloqueador neuromuscular dos aminoglucosidos também a Neomicina também por essa razão ele não é utilizado sistemicamente seguido de canamicina de amicacina de G tamicina e também de tobramicina uma das formas de reverter esse quadro É utilizando o gluconato de cálcio o gluconato de cálcio o cálcio vai promover um aumento dos dos níveis de cálcio e vai e muitas vezes reverter esse quadro de bloqueio neuromuscular ok uma das

formas da gente impedir né o o o da gente monitorar os níveis de de desses antibióticos é avaliando a depuração de creatinina e a gente pode obviamente ajustar a dose do antibiótico né então se o a depuração de creatinina for pelo menos de 100 ml por minuto que é considerado normal nós podemos administrar 100% da dose em um intervalo de a cada 24 horas se a depuração de creatinina cair para 75 ml por minuto nós administraremos portanto 75% da dose diária também a 24 a cada 24 horas se a depuração de queratina cair muito como

por exemplo 10 ml por minuto nós administraremos 60% da dose máxima diária não a cada 24 horas mas a cada 48 horas então dessa forma nós avaliando avaliando-se a depuração de creatinina podemos ajustar a dose di área dos Amin glicosidos para que não haja principalmente nefrotoxicidade mas também obviamente bloqueio neuromuscular e neurotoxicidade também ok esse gráfico é bastante interessante né Vamos dar uma olhada vamos analisar esse gráfico então nós podemos observar aqui duas situações bastante diferentes em vermelho essa essa linha tracejada em vermelho indica a administração de uma elevada dose de aminoglicosídeos de aminoglicosídeo a

cada 24 horas enquanto que a linha em roxo mostra a dosagem de aminoglicosídeo em dosagens menores a cada administrados a cada 8 horas se gráfico também nós podemos observar essa linha preta aqui que indica o nível a con que é tóxica para o indivíduo ou seja a concentração na qual apresenta neurotox nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos aí nós poderíamos pensar bem se eu administrar uma elevada concentração elevada dosagem do Amin glicos é claro que ele vai ser mais neurotóxico nefrotóxico aí é que nós nos enganamos esse gráfico aqui ele mostra que a concentração TX ela permanece por

pelo menos 12 horas né pelo menos 12 horas nós temos uma elevada concentração uma concentração que gera níveis de toxicidade E durante 12 horas do dia nós temos concentrações abaixo das concentrações tóxicas e ainda temos uma elevada concentração no começo concentração essa que muitas vezes é superior a concentração inibitória mínima para tratar algumas ões que precisam de elevada concentração de antibiótico já quando nós administramos uma baixa concentração a cada 8 horas o que nós observamos é que em pequenos intervalos de tempo nós estamos nós teremos nós encontraremos uma concentração do antibiótico inferior a concentrações tóxicas

o que mostra que ele está muito mais exposto a concentração tóxicas dos do antibiótico do que em concentrações mais elevadas ok então vamos paraa frente vamos falar um pouquinho sobre a as interações medicamentosas dos aminoglicosídeos os aminoglicosídeos apresentam sinergismo quando administrados com beta lactâmicos e é interessante saber disso porque os Bet lactâmicos eles agem degradando destruindo a parede celular das bactérias e os aminoglicosídeos agem internamente agem no espaço intracelular na síntese proteica da bactéria e significa que se houver destruição da parede celular do peptídeo glicano há uma maior facilidade de entrada do Amin glicosídeo só

que aí nós podemos entender que isso sinergismo só acontece se for administrado o Beta lactâmico primeiro algum tempo depois o aminoglicosídeo ok também outras interações importantes dos aminoglicosídeos é o aumento da nefrotoxicidade quando o aminoglicosídeo é administrado com fármacos que já são conhecidos já são fármacos nefrotóxicos como os diuréticos de alça como a Cisplatina ciclosporina anfotericina B os contrastes radiológicos o foscarnet e Av vancomicina também fármacos que são ototóxicos aumenta a a ototoxicidade dos aminoglicosídeos como é o caso do ácido etacrínico da furosemide e da carboplatina Além disso dosagens elevadas de aminoglicosídeos ou dosagem ou

o fármaco administrado por via intravenosa aumenta a capacidade paralisia neuromusculares se o fármaco for administrado em dosagens normais mas juntamente com fármacos que são bloqueadores neuromusculares como é o caso dos curarizar ou do magnésio isso também aumentará a paralisia neuromuscular dos aminoglicosídeos ou se eles forem administrados obviamente para pacientes que apresentam miastenia graves é uma doença autoimune onde o indivíduo ele produz anticorpos que vão destruir os receptores nicotínicos para acetilcolina na placa motora com menor disponibilid de de receptores nicotínicos mesmo liberando a quantidade normal de acetilcolina nós não teremos a mesma contração muscular então pacientes

que apresentam miastenia graves eh quando e ao ao usarem os aminoglicosídeos apresentam também uma piora da paralisia neuromuscular Ok então uma boa interação medicamentosa Como eu havia falado é aminoglicosídeo com betalactâmico com penicilina por exemplo vantagem que o betalactâmico vai fragilizar a parede bacteriana e Vai facilitar a entrada do aminoglicosídeo na bactéria isso se o betalactâmico foi administrado antes e o aminoglicosídeo depois eles apresentam uma desvantagem se forem administrados simultaneamente concomitantemente se forem administrado simultaneamente há uma incompatibilidade química como nós podemos ver aqui Então os aminoglicosídeos que nós estamos mostrando a gentamicina age com Bet

lactâmico formando esse complexo esse complexo aqui é um complexo totalmente insolúvel Isso aqui é uma interação química existente entre esses dois antibióticos então desvantagem Se eles forem administrados concomitantemente ou se eles forem administrados pela mesma via vai formar esse complexo aí que é um complexo Inativo certo Então para que que é usado aminoglicosídeo aminoglicosídeo é utilizado para tratamento da tularemia pneumônica tularemia pneumônica é resultado de uma bactéria que causa uma pneumonia então a gentamicina é um dos tratamentos mais eficazes para o tratamento da tularemia pneumônica também infecções decorrentes de enterococos enterococos São antibióticos de difícil

tratamento a gente micina estreptomicina muito utilizado normalmente associado a um betalactâmico ou Av vancomicina também ok também podemos utilizar aminoglicosídeos para tratamento de pseudomonas aeruginosa né pseudomonas aeruginosa também pode ser utilizado eh principalmente a tobramicina isoladamente ou a tobramicina associada à penicilina então tobramicina tobramicina mais penicilina muito útil para tratar pseudomonas infecção por pseudomonas aerogena certo então isso é o que eu tinha para falar sobre aminoglicosídeos vamos ver agora as tetraciclinas Ok então como o próprio nome diz as tetraciclinas são antibióticos formados por quatro Anéis ligados fundidos uns aos outros como a gente pode ver

nessa imagem essa imagem mostra o prot da classe que é a Tetraciclina propriamente dita ela é um um antibiótico produzida pelo strept aure então estom aure produz a Tetraciclina e a partir da Tetraciclina foram produzidas outros compostos né substituindo a Tetraciclina então nós temos a clortetraciclina apresenta grupamentos de cloro né Essas alterações promoveram mudanças principalmente na farmacocinética então foram feitas alterações aqui como Cloro na posição sete a oxitetraciclina foi adicionado grupamentos hidroxilas temos ainda a demeclociclina metaciclico São fármacos que são derivados da Tetraciclina natural de forma semissintética por substituição né de grupamentos químicos em diversas

partes dos quatro anéis da Tetraciclina então nós podemos dividir as tetraciclinas em dois grandes grupos tetraciclinas naturais aquelas obtidas por fermentação de fungo é a clortetraciclina oxitetraciclina e a Tetraciclina propriamente dita e as tetraciclinas semissintéticas fosfato complexo de Tetraciclina é um deles dimetil clor Tetraciclina pinci clina metaciencia Clin semisintéticas derivadas por alteração química da Tetraciclina ou de tetraciclinas naturais né produzindo as tetraciclinas semissintéticas né como a gente pode ver nessa imagem então a demeclociclina é um derivado né é um é um uma Tetraciclina natural e por alterações por modificações químicas produz a minociclina a minociclina

é um derivado semissintético da demeclociclina enquanto que é Doxiciclina antibiótico muito utilizado é um produto de semntes da oxitetraciclina tá então existe asas tetraciclinas naturais e as tetraciclinas semissintéticas mas como é que elas agem Qual o mecanismo de ação daet C então Tetraciclina tem um mecanismo bastante simples né bastante conhecido já elucidado Tetraciclina ela consegue se ligar aqui então se nós podemos se nós olharmos para esse essa imagem aqui Aqui nós temos o sítio a Aqui nós temos o sítio p não é isso sítio p é onde vai nós teremos o e aminoácido o grup

a cadeia polipeptídica ligado ao RNA transportador Gru O aonde nós teremos a chegada do RNA transportador ligado ao aminoácido então a Tetraciclina ela vai ocupar o sítio a e portanto ela vai impedir que um novo RNA transportador chegue e se ligue Esse sítio a promovendo portanto a interrupção da síntese de proteínas tá proteína vai crescendo até chegar uma Tetraciclina e ocupar o sítio a E aí um novo RNA transportador não vai poder ocupar situar e a cadeia polipeptídica ela vai ser vai ser encerrada precocemente Ok então as tetraciclinas elas inibem a síntese proteica de células

procarióticas e células eucarióticas ela ela não não é seletiva mas a sua seletividade decorre principalmente do acúmulo da Tetraciclina em células eh em células em células de bactérias né em células procarióticas isso acontece porque a células procarióticas elas apresentam proteínas as porinas que fazem com que a Tetraciclina ela consiga chegar facilmente ao interior da bactéria enquanto que células eucarióticas não possuem essas porinas consequentemente elas não conseguem e entrar né nas bactérias e consequentemente não consegu inibir a síntese proteica de células eucarióticas Mas apesar da sua seletividade ser aumentada ser exacerbada pelo fato das células carióticas

células eucarióticas não ter essas porinas elas apresentam algumas reações adversas as mais comuns são distúrbios gastrointestinais esses distúrbios estão principalmente relacionados à alteração da flora Então essa a Tetraciclina ela consegue destruir parte da flora benéfica da flora natural da flora normal do intestino isso causa distúrbios gastrointestinais também ela promove ela se liga a ao cálcio do osso promovendo depósito do fármaco em ossos e dentes a gente vai falar um pouquinho mais sobre isso né também promove insuficiência renal Tetraciclina ela é metabolizada pelo fígado ou desculpe insuficiência hepática né Ela é metabolizada pelo fígado e em

grandes dosagens ou se ela for utilizada continuamente ela pode causar insuficiência hepática pode causar também fototoxicidade vertigens em virtude da sua ligação com cálcio ela deve ser evitada durante a gestação então durante a gestação deve ser evitada Tetraciclina porque ela atravessa a barreira placentária e consequentemente vai interferir na deposição de cálcio n nas estruturas que precisam do cálcio PR formação do osso certo com relação à ful cinética algumas algum algumas coisas né diminuem a absorção da Tetraciclina como por exemplo os alimentos Então os alimentos diminuem a absorção Tetraciclina principalmente alimentos ricos em cálcio em magnésio

em ferro né então os cátions de Valentes de uma forma geral vão também diminuir a absorção de Tetraciclina o leite os derivados de leite os Laticínios e os antiácidos e outros fármacos que possam elevar o PH transformar o PH no ph alcalino ok então alimentos cátions divalentes cálcio magnésio ferro os trivalentes de alumínio os Laticínios os antiácidos e que possam elevar assim o PH eles interferem eles diminuem a absorção das tetraciclinas Então como é que a Tetraciclina se complexa com cálcio né Nós podemos ver nessa imagem esse M aqui ele representa o Cátio metálico seja

divalente ou trivalente ferro cálcio magnésio alumínio Então esse esse átomo né esse esses cás metálicos eles interagem com parte da Tetraciclina principalmente nessa região aqui formada pela carbonila e a hidroxila e essa interação forma complexo que é um complexo insolúvel né então ele vai ser pouco absorvido se tiver complexado com cálcio assim como estruturas que tenam cálcio como ossos e dentes também vão atrair bastante a Tetraciclina e vão fazer com que haja deposição desse antibiótico nessas estr uras ok nós podemos observar aqui né a absorção da Tetraciclina se for utilizada com determinados compostos né então

se o a Tetraciclina for administrada com estômago vazio nós temos uma elevada absorção se a Tetraciclina for administrada com um antiácido de alumínio ou for administrada com leite nós temos uma redução bastante grande bastante drástica da sua absorção então Tetraciclina não deve ser administrado né com antiácidos com derivados de leite porque isso vai impedir que ela seja absorvida diminuindo sua concentração e diminuindo portanto a capacidade de reduzir ou de de tratar as infecções Ok Com relação à distribuição a Tetraciclina ela circulam na corrente sanguínea geralmente ligadas a proteínas sofrem uma distribuição por diversos tecidos e

líquidos corpóreos não atravessam na maior parte não atravessam a barreira hematoencefálica atravessam a placenta e por isso que elas não devem por isso que as tetraciclinas não devem ser usadas durante a gestação porque eles vão denificar ossos dentes e unhas que vão ser formadas no bebê OK então Com relação à farmacocinética só minociclina consegue atravessar a barreira hematoencefálica né chegar no líquido céfalo raquidiano então só a minociclina pode ser utilizada para tratar infecções das meninas ou infecções do líc ok a eh o glicuronídeo did Doxiciclina vai ser e uma eh excretado exclusivamente pela B é

o único é a única Tetraciclina que é excretada pela bile as demais vão ser excretadas pela urina né vão ser excretadas pela bile mas vão ser reabsorvidas depois de biotransformados em glicuronídeo elas vão ser excretadas pela urina OK então Com relação à farmacocinética no cicina é a única que consegue atravessar a barreira hematoencefálica a Doxiciclina ela é excretada exclusivamente pela bile e os demais vão ser excretados pela bile mas vão ser reabsorvidos pela recirculação enterohepática conjugados com glicuronídeo no fígado e excretados na urina Ok então vão ser excretados de forma de forma inativa na urina

Então as tetraciclinas podem ser divididas em três grandes grupos com base na sua farmacocinética Então as de ação curta duram de 6 a 8 horas a sua ação são é a clor Tetraciclina Tetraciclina e oxitetraciclina os de ação intermediária duram aí de 8 a 12 horas meta CCL e os de ação longa né Podem durar até 24 horas é a Doxiciclina e a minociclina com relação às interações medicamentosas né ah Existem algumas substâncias que diminuem a absorção de tetraciclinas como a gente já viu né então medicamentos que contém cás divalentes e trivalentes formam quelados que

vão tornar absorção ruim né dificultar absorção de Tetraciclina fármacos que aumentam o PH como bicarbonato bicarbonato ou bismuto caulin ou pectina cimetidina sucralfato todos eles vão eh aumentar ou melhor vão diminuir a absorção de Tetraciclina porque o aumento PH a gente viu que também dificulta a absorção da Tetraciclina ok os principais mecanismos de resistência bacteriana às tetraciclinas é a diminuição do influxo Ou seja a diminuição da entrada de Tetraciclina ou aumento do refluxo ou seja aumento da saída da Tetraciclina pela bomba de transporte de Tetraciclina também proteção dos ribossomos devido a produção de proteínas mutantes

e inativação enzimática são os três principais mecanismos de resistência das bactérias às tetraciclinas as principais eh indicações das tetraciclinas é tratamento de Clamídia né doença é sexualmente transmissível produzida pela Clamídia tracoma muito utilizado para tratar Clamídia tracoma principalmente Doxiciclina associado ou não a Azitromicina né também é utilizado para tratamento de pneumonia por micoplasma né micoplasma pneumônica também tratado também utilizada para tratar a borreliose borrelia burgod ofere ou leptospira interrogans também é utilizado para tratar a a cólera né O vibri um Cólera é muito muito e tratado muitas vezes com Tetraciclina e também utilizado para tratar

a a febre das montanhas rochosas né causadas pela bactéria riquesas né por várias espécies das Bas riquezes Ok então chegamos ao fim né dessa primeira parte da dos antibióticos que agem na inibindo a síntese e de proteínas né Na próxima aula né na segunda parte dessa aula melhor dizendo nós Voltaremos iniciando pelos macrolídeos né vendo como é que agem os macrolídeos as principais reações toxicidade dos macrolídeos ok pessoal até lá até a próxima vídeo p [Música] [Música]