ANTIVIRAIS 2021

Oi bom dia pessoal agora nós vamos pra terceira e última parte do bloco dos antimicrobianos a gente vai ver agora os antivirais é aquela velha discussão sobre toxicidade seletiva revista aqui né Relembrando que das três categorias antibacterianos antifúngicos e antivirais e antibacterianos são os menos tóxicos os antifúngicos são medianamente tóxicos por conta dele estarem atuando no eucarionte e hospedeiro eucariontes também estão salvos não são tão diferentes quanto no primeiro caso das bactérias e os antivirais são as drogas mais tóxicas porque porque eu não tenho célula não tenho metabolismo e não tenho como afetar o próprio

vírus eu tenho que afetar o que quanto ele está replicando dentro da sala dos bebês então frequentemente os antivirais eles acabam produzindo uma série de efeitos colaterais no hospedeiro tá então a gente considera as drogas mais tóxicas das três ó e aqui algumas considerações tá é primeiro que as drogas antivirais tem um espectro de ação muito mais restrito do que o que a gente encontra 204 13 e para os antifúngicos tá então a gente tem uma margem de manobra muito menor é segundo eu também tenho os fenômenos de emergência de linhagens resistentes e isso até

cidade uma forma um pouco mais rápida da da dinâmica de multiplicação viral a gente está vendo um problema disso com relação à AIDS porque existem algumas linhagens circulando o estado de São Paulo que são multirresistentes as drogas do Coquetel anti-hiv cartão a gente tem problema com resistência também aqui Ah e por fim diferente das doenças bacterianas Por exemplo quando você começa a ter sintomas de uma doença viral é porque já ouvi numa escala muito maior do que para bactéria muita multiplicação então às vezes administrar o antiviral quando os sintomas já começaram em muitos casos têm

pouco efeito tá e para que doenças repente uso os antivirais eu vou colocar aqui as quatro grandes doenças a AIDS que a gente conhece bem as herpes viroses que não são a única doença são várias doenças mas é o grupo dos herpes vírus aqui que é afetado por uma série de antivirais as hepatites e por fim a gripe tá essas são e as quatro horas doenças os quatro grupos aí em que a gente tem antiviral com o uso preconizado e sistematizar isso não quer dizer que a gente não tenha uso de algumas drogas antivirais para

algumas doenças ocasionalmente Então a gente vai ver ao longo da aula um outro caso sobre isso daria para citar aqui por exemplo para ribavirina contra algumas rotas viroses tá então mas não é o uso é perfeitamente consagrado e sistematizado como para essas quatro grandes doenças aí o e os mecanismos de ação das drogas antivirais né como é que elas funcionam já que elas têm que afetar célula do hospedeiro para poder acertar o vírus para a gente poder fazer esse tipo de discussão que que a gente tem que relembrar né o famoso recordar é viver as

etapas da multiplicação viral que vocês viram lá na aula de multiplicação que são essas cinco aqui eu tenho a absorção que é quando gruda na selva faz a Adesão à penetração então ele vai de fora para dentro da célula o desnudamento quando ele perde o capsi de expõe os ácidos nucleicos para que eles sejam lidos né a síntese dos componentes virais a partir da Leitura desses ácidos nucleicos e a tradução das proteínas a montagem quando todos esses componentes vão ser montados e por fim a liberação do vírus da célula para que ele possa infectar novas

células Então essa aqui são as etapas elas estão revistas a gente vai meio que sobrepor os mecanismos de ação dos antivirais nessas etapas aí ó e aqui a listinha dos mecanismos de ação dos antivirais eu tenho bloqueio de absorção e difusão bloqueio de desnudamento interferência na transcrição e na replicação dos ácidos nucleicos inibição da síntese proteica eu tenho uma categoria que a gente Amei dores de protease e por fim interferência na liberação do vidro a gente vai ver a partir de agora cada um deles de forma bastante breve e com relação ao bloqueio da absorção

eu tenho anticorpos monoclonais é a gente já teve um evento relacionado a esse tipo de uso só que não é uma droga farmacológica né isso aqui é um elemento do sistema de Resposta imune que a gente pode usar o que ele tem a capacidade de neutralizar o vírus e isto já foi pensado e tentado quando teve o surto de ebola alguns anos atrás eu ebola uma doença viral de curso ultra rápido e alta letalidade então a única coisa que veio a mão ali para tratar os casos de bola eram anticorpos é ou fabricados ou retirados

de pessoas doentes é só que tem obviamente uma limitação e eu tenho receptores antagonistas e são o que são e como seu injetasse um receptor do vírus de forma solúvel então o vírus ao invés de grudar na sala dos pedreiros ele gruda neste receptor e eu tô ludibriando o vírus interferindo na entrada dele na célula na absorção e na consequente entrada que são análogos alguns carboidratos e eu tenho interferência na fusão que aquela fusão envelope membrana celular tá E aí eu tenho uma droga chamada Fusion né que é uma droga bastante conhecida por causa da

Aids ela é tida como uma droga profilática porque pessoas que têm comportamento de risco e percebem né que fizeram alguma besteira elas vão até o médico o relato e ele prescreve o Fusion porque ele interfere na fusão aí do envelope do HIV com a célula do hospedeiro então a gente torce quando você usa o Fusion e para que o vírus ainda não tenha conseguido entrar e que a droga impeça ele de entrar e ele seja depois eliminado pelo sistema imunológico e eu tenho uma categoria de drogas que bloqueiam o desnudamento são as drogas clássicas amantadina

e rimantadina não são das drogas mais usadas e elas são eram preconizados para gripe antigamente Oi e eu tenho uma categoria que é uma das mais importantes que são as drogas que interferem na transcrição e replicação de ácidos nucleicos a maioria das drogas antivirais que a gente conhece tá dentro dessa categoria aqui então eu tenho por exemplo o idoxuridina Aciclovir o Aciclovir é uma droga muito famosa por tratar herpes viroses O ganciclovir que foi uma das primeiras drogas a serem descobertas a ribavirina que mais para frente no final da aula eu vou comentar ela em

relação aos Askov dois o azeite azidotimidina que foi a primeira droga para tratamento de AIDS e e para qual Infelizmente o vírus acabou desenvolvendo Resistance e eu tenho além dessas categorias essa categoria de análogos de nucleosídeos os inibidores de polímeros tá foscarnet nível de Pina delavirdina efavirenz tá tem muitos outros nomes eu coloquei só alguns aqui alguns famosos e alguns aqui para completar a lista mas tem muitos nomes de drogas antivirais Oi e aí destacando né que eu tenho nessa categoria maioria delas e tem uma outra categoria aqui um outro mecanismo que são os inibidores

de síntese proteica que meio que se baseia um né e substâncias naturais que a gente tem no corpo como os interferons Alpha e beta que são aquelas citocinas liberadas que vão agir em células ainda não infectadas para impedir síntese proteica viral elas induzem transcrição de alguns genes que vão promover tradução de proteínas antivirais isso como vocês vem na imunologia não vou me estender muito aqui para não ficar redundante E aí Oi e eu tenho uma categoria que ficou famosa também relacionada a AIDS que são os inibidores de protease tá saquinavir indinavir ritonavir e nelfinavir amprenavir

né como que essas substâncias funcionam a revolucionária o tratamento de artes ó e aqui eu tô colocando um RNA viral Então vamos supor que eu tenha ou um RNA vírus né ou um DNA vírus que precisou ser transcritos para RNA Mas o que importa é que eu tenho RNA viral que vai passar pelo ribossomo para fazer proteínas virais tá então eu vou ter a tradução desse RNA viral E durante esse processo de produção O que vai ser produzido diferente do que ocorre nas células dos mamíferos não é proteína por proteína Ou seja a gente não

vai produzir as proteínas do vírus em separado proteína de capacidade de envelope enzimas o que acontece que você tem a tradução disso em um grande bloco Protein 1 Oi e esse grande bloco proteico ele precisa ser quebrado justamente por uma protease e e aqui para que esses pedaços fiquem separados como tá sendo mostrado aqui do lado esquerdo e para que eles possam ser montados em um vírus então se eu não quebra aquele grande bloco de proteína eu não consigo montar o vidro e os inibidores de protease age justamente nessas enzimas nessas proteases e consequentemente eles

estão interferindo aí na montagem do vírus Ah e por fim a última último mecanismo de ação que a interferência na liberação é da célula eu tenho usando a Miria oseltamivir como exemplos o oseltamivir é o famoso Tamiflu contra gripe e essas drogas Elas abrem aqui eu peguei como exemplo a gripe mesmo colocando um epitélio respiratório aqui tá E aqui eu tenho uma célula infectada com vários vírus aqui em amarelo isso que parece um espaguete né é ácido siálico que a gente tem nas nossas células e que aliás é usado como receptor pelo vírus da gripe

então associado que vai ser tanto importante na entrada quanto na saída é na entrada é receptor e na saída se esse vírus aqui sair e não quebrar a molécula de ácido siálico com uma glicoproteína que ele tem no envelope ele não consegue sair da célula e ele sai mas ele fica aglutinado aqui e é por quê Porque pela ação destas drogas aqui eu interfiro na glicoproteína que ele tem na sua superfície que ajudaria a quebrar o ácido se ali e permitiria que ele se espalhasse para as outras células então revisando aqui sem a droga o

vírus sai a glicoproteína da superfície dele quebra o ácido siálico e ele consegue se esparramar pelo epitélio infectar novas células quando eu administra essas drogas e eu interfiro nessa ação enzimática e de quebra do ácido siálico o ácido siálico não é quebrado e o vírus ele fica aglutinado ali uma única célula essas ela morreu mas seu impedir o vírus de entrar em outras células eu tô reduzindo o dano tecidual que esse vídeo está provocando e consequentemente de reduzindo os sintomas além de reduzir a transmissibilidade do vírus eu vou produzir uma progênie viral muito menor e

aqui eu coloquei uma tabela só para ilustrar toxicidade relacionada aos antivirais né escolhi aqui análogo de nucleotídeo para Hepatite B se vocês olhar nesta coluna que é o que interessa tem uma série de nomes né Não é questão de ficar decorando mas aqui na coluna de toxicidade quê que vocês percebem nefrotóxico hepatotóxico acidose láctica miopatia neurotóxico e assim por diante Então acha que eu tô evidenciando a questão da toxicidade dos antivirais e nessa próxima tabela que eu vou passar e a gente tem exemplos de alguns antivirais comercialmente é usados aqui no Brasil nome comercial o

princípio ativo e as doenças contra as quais eles são usar então repare herpes hepatite herpes que a gente já viu os sintomas citomegalovírus é o herpes vírus aqui eu tenho uma exceção né o vírus sincicial respiratório não está enquadrado dentro daquelas quatro grandes categorias mas eu tenho uma droga que age contra ele que é o palivizumabe tá citomegalovírus herpes 1 e 2 o HIV EA hepatite B ó e aqui só algumas imagens de antivirais muito antigamente tinha pouquíssimas possibilidades isso foi crescendo o tempo ainda assim eu tenho uma muito menos droga disposição do que em

termos de antibacterianos E antifúngicos especialmente por conta dessa questão da o espectro de ação muito limitado que cada droga tem bom então reparem tem uma variedade de drogas a outra vírus o E caminhando para o encerramento Lembrando que do mesmo jeito que pra antibacterianos antifúngicos eu tenho problema de resistência e os problemas aqui uma dinâmica de multiplicação viral é mais acentuada do que bactérias e fungos esses problemas têm emergido maior rapidez especialmente a gente pensar em doenças que são virais e são rápido facilmente transmissíveis como é o caso apresento da própria prática ouvindo hoje é

uma doença transmissível é um vírus mutante então emergência de linhagens é muito rápida é muito mais rápido do que eu tenho presente para fumo então eu esse é o que é um problema que a gente enfrenta no caso da Aids só que está bem documentado Porque aqui no Estado de São Paulo a Fapesp financia projeto de monitoramento de linhagens resistentes então a gente sabe que quatro a cinco porcento é de HIV no Estado de São Paulo são multirresistentes as drogas do Coquetel anti-hiv tá então esse é um dado importante Se é sozinha a gente começarem

a se alastrar elas podem eventualmente prepondera e eu posso não ter mais tratamento o pessoal que tem HIV até agora isso está sendo monitorado está sob controle Oi e a prevenção é relacionada a isso segue a lógica dos antibacterianos e antifúngicos é uso adequado das drogas antivirais só usa quando precisa na Dose Certa no período certo para condição certa e quando for necessário combinar drogas com diferentes mecanismos de ação para que que eu faço isso porque é mais difícil para o vírus sofrer alguma alteração que torne ele resistente a múltiplas drogas de mecanismos diferentes então

quando eu combino eu peço cerco sobre ele é mais difícil ele terá sorte e ter mutações que sejam eficientes para provas diferentes cartão daí é só a mesmo raciocínio que a gente tem para antibacterianos e a gente teve falou menos sobre isso pra antifúngicos mais aqui a combinação de droga é bem importante o HIV é um grande modelo para isso Ah e por sim para finalizar né não poderíamos deixar de falar e os seus covis dois né a gente tem uma doença nova insidiosa Traiçoeira que tem uma letalidade muito significativa é tem uma série de

problemas de sequelas e a gente está começando a vacinar agora é ainda assim a gente tá tem problemas que a gente não sabe se vai enfrentar será que as linhagens que estão surgindo vão ser resistentes A Resposta imune induzida pelas vacinas o ideal seria a gente ter a possibilidade de ter tanto vacina quanto algum tipo de tratamento que reduzisse o risco de morte para que a doença não fosse tão assustadora mas até agora a gente não tem tratamentos Askov duas no início da pandemia e foi cogitado do reino de exigir que é um antiviral já

em uso e portanto ele já passou por uma série de Protocolos de segurança e torcer uma coisa muito prática simplesmente aumentar a produção dele se especulou se ele poderia ser usado contra o Celso cov2 então isso parecia a princípio me Esperança Olha o título desse trabalho aqui e olhem quando que ele foi publicado né foi publicado em macho porém todos os trabalhos posteriores é acabaram não encontrando uma diferença significativa nos pacientes que receberam a exigir em relação aos que receberam Placebo ou outros medicamentos que estavam sendo tentados é com isso lindas e vir meio que

caiu no esquecimento a gente não tem ouvido falar muito mais sobre ele Oi e a gente tá aguardando aí uma boa notícia de uma droga contra o covid-19 houve algumas notícias recentemente sobre Israel que teria desenvolvido aí uma estratégia de tratamento a gente tem que aguardar alguma coisa mas eu vou colocar aqui o último slide O que é este aqui que saiu em maio do ano passado é com uma tentativa de usar uma espécie de edição de DNA para tratar o Askov dois né para combater os seus corre depois eu não vi mais desenvolvimento então

parece que essa ideia não prosperou muito mas achei uma ideia interessante porque ela foge um pouquinho das estratégias farmacológicas tradicionais ali de interferência na replicação como a gente conhecia pra gente está tentando usar aí uma técnica de mais moderna é de manipulação de DNA para tentar interferir nos Askov dois aparentemente no caso da influência teve um bom efeito mais isso não deve ter prosperado que não chegou muito mais trabalho depois disso E com isso a gente encerra a terceira e última aula vai ter uma testagem relacionada a esse tema aqui tá E quanto a pergunta

cai na prova lembrem que tudo que o professor fala cai na prova tá ok então até a aula síncrona a gente