Metabolismo de fármacos

a ir à tarde lá de Tapas farmacocinética as metabolismo Vale destacar que o metabolismo um processo fundamental para a eliminação de diversos fabrico e também afeta de modo importante a biodisponibilidade oral de um tecido [Música] e biótico forças exógenas não essenciais a que estamos expostos como os fármacos e que idealmente devem ser eliminadas do organismo o sistema metabólico se desenvolveu com o mecanismo de depuração de xenobióticos sendo fígado é o principal órgão do metabolismo que modo geral as reações metabólicas falam produtos mais hidrossolúveis seus precursores o que facilita a eliminação por excreção renal é possível

generalizar que substâncias mais hidrofílicas não excretada por via renal mais facilmente que aquelas relativamente mais limpo físicas pois quanto maior o caráter lipofílico mas favorável é o processo de reabsorção após a filtração glomerular alguns fármacos principalmente os mais hidrofílicos são excretados sem qualquer modificação metabólica Enquanto muitos outros sofrem ação catalítica dos diversos sistemas enzimáticos característicos do meu E aí e aumenta mobilização de um fármaco pode ocorrer em etapa pré-sistêmica E também sistemicamente o metabolismo pré-sistêmico hoje primeira passagem é possível para fármacos de uso oral as substâncias absorvidas no trato gastrointestinal Eles já alcançarem a circulação

sistêmica são conduzidos pela veia porta ao fígado e respostas a possíveis processo de biotransformação dessa forma a presença de grupos Labs o metabolismo frequentemente compromete a biodisponibilidade oral de um Faro as moléculas dos fármacos circulantes na corrente sanguínea uma esportes o metabolismo sistêmico dessa forma fala com relativamente Labs apresenta um tempo de meia vida e tempo de ação regulados pelo metabolismo sistêmico É por essas e outras razões a Organização Mundial de Saúde recomenda que os estudos de metabolismo de fármacos seja com obrigatória Nos programas de avaliação pré-clínica e clínica de novos medicamentos o estudo metabolismo

de fármacos permite determinar a estabilidade metabólica estabelecer a cinética de formação e as estruturas químicas dos metabólitos estabelecer sua meia-vida no Rio Pardo determinar a principal via de eliminação e determinar os grupos metabolicamente Labs o metabolismo de fabrico tipicamente envolvem um conjunto de reações que são classificadas em reações metabólicas de faziam e de fazer dois as reações de fase um se caracterizam por reacções de oxidação-redução Hidrólise comumente resultam em metabólitos hidroxilados as reações de fazer dois são tipicamente reações de conjugação as mais comuns são as de conjugação com o ácido glicurônico com Sulfato com aminoácidos

com a glutationa e as reações de acetilação e metilação e e os fármacos podem ser excretados tem modificação metabólica Como podem sofrer reações de faziam de fase dois subsequentes ou isolados sendo seus metabólitos são excretados os metabólitos de faziam podem servir o ativos ou inativos e tipicamente apresenta um grupos reativos as reações de fazer dois ou hidroxila sulfidrilas o grupo sa menu primário e os produtos das reações de conjugação são mais comumente em ativos em consequência foram destacadas as particularidades das reações de fase I de fazer dois assim que faziam mais frequentes são as oxidações

Essas são promovidas por enzimas do citocromo p450 Você tocou no p450 compõem o sistema enzimático com uma maior de PH oxidorredutase que se encontra no retículo endoplasmático não mitocôndrias e hepatócitos principalmente a se você procurou o que 450 ou cip é uma e proteína sendo o processo de oxidação mediado pelo grupo m de seu sítio catalítico de um modo geral a oxidação resulta na hidroxilação do subtrato de acordo com o mecanismo proposto para hidroxilação catalisadas pelas enzimas do citocromo p450 o grupo ele a partir do seu estado de repouso sócio sucessivos processos redox mediados pela

análise de PH oxirredutase e também relação oxigênio molecular para formar uma espécie eletrofílica altamente reativa com o ferro em estado de oxidação mais quatro que tá está aqui ó o PEP espécie reage com substrato o fármaco no caso provenientes de uma política da ligação carbono hidrogênio o que resulta na formação de intermediário radicalar que sofre posteriormente adição do grupo hidroxila regenerando enzima em ter estado inicial de repouso há 3 dias 18 famílias disse fio humanas conhecidas estão relacionados ao metabolismo de forma dentre as enzimas conhecidas duas acip 34 a ea189 um conjunto correspondem a cerca

de setenta por cento do metabolismo oxidativo dos fármacos disponíveis no mercado tal como ilustrado no gráfico de pizza abaixo independente das desenvolvida as reações de oxidação promovidas possível ocorrem tipicamente em átomos de carbono saturado insaturado em átomos de nitrogênio e enxofre as reações em átomos de carbono saturado ocorre favoravelmente quando e se encontram em posição terminal de cabeça ou químicas e posições menos impedidas genética alicíclicos em posição adjacente a carbonos SP2 SP e imposição alfa e ter outros e na sequência teremos as particularidades das reações em substratos que se enquadram os três primeiros casos e

a partir de carbonos alquímicos um primeiro processo oxidativo resulta em hidroxilação dessa forma a oxidação de carbonos metílicos resulta em alguns primários no entanto esses podem ser oxidados posteriormente aldeídos e ácidos carboxílicos que é um grupo bastante hidrofílico a oxidação de carbonos metilenicos ou secundários resulta em álcool secundários que podem ser também convertíveis em cetonas por etapa subsequente carbonos terciários metílicos são Possivelmente oxidados alcoóis terciários esquema direita e ilustra as etapas de oxidação e cada um dos casos partindo-se de um grupo metila e de um grupo metileno e é um metabólito frequente da bupropiona é

resultante da hidroxilação de uma das mentiras do grupo terbo tira presente em sua estrutura como ilustrado O esquema esquerdo no caso da terfenadina um anti-histamínico um metabólito é importante a fexofenadina um derivado carboxílico e também utilizado na clínica afetus afinar Dina é resultado de oxidação sucessivos a um grupo metila terminal e a oxidação de carbono sem posição ao retroativos também resulta E hidroxilação no entanto os derivados hidroxilados não são estados e se decompõe espontaneamente formando metabólicos resultantes de clivagens e como exemplo Vamos considerar a formação dos metabólitos 1 e 2 do Propranolol Ambos são resultantes

de processos oxidativos para a formação do metabólito único inicialmente o carbono do grupo isopropil e posição Alfa ao nitrogênio sofre hidroxilação por ação de enzimas microssomais formando-se uma mini mês e tal que decompõe-se espontaneamente por reação de eliminação de forma análoga a oxidação da outra posição alfal nitrogênio do grupo Amino resulta na formação do metabólito dois após um segundo processo oxidativo e em razão da degradação espontânea dos produtos hidroxilados a oxidação de carbonos em posição adjacente heteroatomos fornecem muitos casos produtos de notes2 metilação como exemplo um dos metabólitos da sertralina com maior caráter hidrofílico é

formado pela oxidação da mente ligada ao nitrogênio secundário de modo semelhante a vindo a faxina é desmetilada por ação da cip 2 de 6 a oxidação em carbonos aromáticos resulta primeiramente na epoxidação do anel os impostos formatos se caracterizam por serem criativos mas são comumente convertidos em derivados fenólicos porque arranjo molecular como ilustrado para o processo de formação do analgésico paracetamol a partir da acetanilida e os produtos observados derivados da oxidação aromáticas são produtos hidroxilados e os metabólitos fenólicos Diclofenaco são formados de maneira nada por epoxidação mediada por SIP seguida de rearranjo a oxidação carbonos

insaturados de alqueno também leva à formação de epóxidos os metabólitos comumente observados no tanto são formados por Hidrólise de mediadas por epóxi troladas de acordo com o processo ilustrado para metabolização da carbamazepina o metabólito dia hidroxilados formado nesse caso pode ser conduzido a reação de fase 21 a oxidação metabólica de átomos de nitrogênio Enxofre é frequentemente reversível o nitrogênio de grupos amigos são comumente oxidados para formar nitrocompostos hidroxilaminas ou n hortas a depender do grau de substituição do nitrogênio como ilustrado de acordo com o metabolismo do antiinflamatório sulindaco grupo sulfóxido pode ser oxidado iPhone 1

e nesse caso a conversão que suposta sulfeto que fala um metabólito ativo por reação de redução é reversível por processo oxidativo e O que é oxidação do nitrogênio de amido do paracetamol que permite a formação de um metabólito importante associado à toxicidade desse forma nesse caso a forma protonada do metabólito hidroxi amido formado pela oxidação mediada por enzimas do citocromo p450 em razão da conjugação da estrutura sofre eliminação para formar um derivado do carvão é só que eliminação para formar um derivado carbonílico alfabeto em saturado potencialmente tóxico as reduções metabólicas são bastante menos frequentes que

as oxidações podem ocorrer em nível microssomal coração do complexo enzimático na de PH citocromo p450 resultado dos Pratos comuns desse processo assim nitrocompostos cetonas aldeídos alcenos e de sulfetos e simplificando a Nimesulida ilustra um nitrocomposto subtrato de resultados que forma anilina com o metabólito e o haloperidol forma metabólico mais hidrofílico pela redução do grupo cetona e o rofecoxib corresponde a um aceno sensível a redução metabólica e a terceira classe de reações de fácil são as drogas as reações de Hidrólise ocorre a nível hepático gastrointestinal plasmático sendo catalisada por hidrolases grupo de enzimas são somente distribuído

entre os tecidos as hidrolases converte ésteres amidas e outras funções derivadas de ácidos carboxílicos em metabólicas musculares de modo geral as hidrolases são classificadas em esterases habilidades thioesterase fosfatados Sá eu pudesse são particularmente criativos seja as reações de Hidrólise e por outro lado a controlado susceptíveis a efeitos estéricos e eletrônicos de modo que em geral amido são hidrolisados mais intensamente que é sem a presença de grupos retiradores de elétrons ligados à carbonila pode aumentar a suscetibilidade a hidráulica e considerando o menor Ivete felicidade da carvoeira de amigas quando comparada à carbonila de esses isso decorrente

da menor eletronegatividade de ter o átomo ligado ao grupo carbonílico é possível racionalizar as diferenças na cinética de Hidrólise desses grupos as diferenças na cinéticas entre as reações de Hidrólise da proteína mérida cocaína e nos trabalho esse conceito e o seja os ésteres que são particularmente tem sido petróleo forma como produtos um derivado carboxílico é um álcool A exemplo disso tag ilustrada Aí Tempo disso tag ilustrada a Hidrólise da minha pedir-lhe que resulta no derivado ácido rapper higiênico e etanol que não está representado no esquema a A Laura tá Dina por outro lado apresenta um

grupo carbamato a Rigor - sensível reações de Hidrólise que os ésteres mas que deve ser hidrolisado para Formar o metabólito ativo com atividade de tá mímica a desloratadina é o entende de lado a carboxiterapia que estão distribuídos em diversos tecidos no plasma atuou de maneira importante no metabolismo de fármacos ou de precursores desse mecanismo catalítico proposto para inserirmos carboxylesterases é análogo ao das teremos prateados já explorado em conteúdos anteriores essa disciplina essas enzimas apresentam resíduo de serina em seu sítio catalítico constituinte da cria de catalítica dessa forma a serem uma pro física reage com a

carboidrato de ésteres formando por reação de substituição nucleofílica um álcool como produto e um derivado Western da enzima em é uma reação de doses de sequentes envolvendo uma molécula de água conduz a formação de um produto carboxílico e leva a regeneração da exemplo num de acordo com que já foi destacado em geral as reações de faziam fornecem produtos mais hidrofílicos que as respectivas substâncias de origem no entanto é possível que o ganho de polaridade promovido por reações que faziam não seja suficiente para garantir a eliminação eficiente por excreção renal e por vezes as reações que

fazer dois são necessárias para que isso aconteça as reações de fazer dois ou de conjugação consiste na transferência de unidade hidrofílica proveniente de uma determinada conhecido envolvida no processo que resultam na maioria dos casos em conjugados hidrossolúveis que são excretados na urina preferencialmente o vale destacar que as reações de fase onde fase dois não são necessariamente sequenciais em certos casos os fármacos não sofre metabolismo que faziam prévio sendo diretamente metabolizados por transferir as características da fase 2 as reações de acetilação e metilação contrariamente as conjugações frequentes tipicamente fornecem produtos menos hidrofílicos que suas percussões tendo

como finalidade então contribuir para o processo de inativação a reação de fase dois mais frequente é a conjugação com o ácido glicurônico catalisada pela enzima o de pedicure transferase cuja contribuição ao metabolismo de fazer 2 Corresponde à porção roxa do gráfico as associações de conjugação com a glutationa e com Sulfato relacionados as porções azul e laranja do gráfico respectivamente também são bastante frequência a seguir cada uma das reações do metabolismo de faço dois de fármacos mais comuns será relacionada a coisinha envolvida e aos grupos funcionais que tipicamente estão presentes em seus substratos para que seja

possível a compreensão do mecanismo envolvido Todas serão exemplificados e nas complicações com ácido glicurônico ocorre a transferência de unidade de ácido glicurônico para estrutura dos fármacos resultando em Licuri Dias hidrofílicos facilmente eliminados pela Via renal o processo envolve uma reação de substituição nucleofílica do tipo sn2 os grupos funcionais tipicamente reativos frente as conjugações com a saúde crônicos são grupos nucleofilicos como hidroxilas fenólicas de álcool e de Açúcar carboxílicos nitrogênio de amidas e aminas dentre outros e o esquema direita ilustra a conversão do fármaco fenólico raloxifeno em um derivado ao licor o lídio as conjugações com

sulfatos são catalisadas por sulfotransferases e envolvem a coenzima três posso fazer na usina cinco força O sulfato as transferências do grupo sulfato ocorre para grupos nucleofilicos de fármacos ou metabólitos de fazer um como hidroxila de alcoóis e fenóis e grupos a mim o grupo e sulfato prevalece na família alisar em meio aquoso o que contribui bastante para o caráter hidrofílico do metabólito o esquema que ilustre metabolismo do próprio no LoL escreve ocorrência prev de hidroxilação aromática mediada por processo de oxidação e então a conjugação da hidroxila fenólica com Sulfato para a formação de metabólitos que

é excretado pela urina 1 e as conjugações como nascidos envolvem mais comumente a de cima trata-se de uma rota restrita a Aços carboxílicos em razão disso minoritária ele processo exige o etapa prévia de ativação do grupo carboxílico pela formação de derivado tioéster da coenzima ar que é catalisada por ácido úrico assim passe os derivados tio ésteres são conjugados com aminoácidos sobre ação DNS transferases originando metabólitos hidrofílicos e o metabolismo do montelucaste eu falo carboxílico envolve a conjugação com a glicina aí tapete conjugação com piscina envolvendo derivado tio é ser do outro educast ocorre por um

processo de substituição nucleofílica à carbonila a configuração russet Ona é considerado uma etapa chave para detoxificação de fármacos e de outro xenobióticos que contenham grupos ou subunidades eletrofílica E esses são potencialmente nocivos considerando que podem reagir com grupos nucleofilicos de biomoléculas vitais e causarem modificações desejadas a enzima glutationa-s-transferase promove a reação de adição ou substituição triptico tattyana envolvendo o grupo sulfidrila do resíduo de serina deste que é nucleofílico com grupos eletrofílicos de fármacos ou metabólitos de fazer um comer poxo zenonas que não nas entre outros o farruko nicorandil apresenta o grupo Nitrato e sofre substituição

desse por ser um grupo abandonador pela conjugação com a glutationa como ilustrado no esquema as as estimações ocorre tipicamente em fármacos ou metabólitos de fase um que sejam aminas primárias ou que contenham grupos nucleofilicos [Música] acetiltransferases promovem a transferência de um grupo afetiva da acetilcoenzima para grupos nucleofilicos por mecanismo de substituição nucleofílica carbônico formam-se metabólitos menos polares hidrofílicos que substâncias precursoras E aí é o que ocorre com a crina com o juro para mim no primário é sente lado para formar um derivado amido Assim como as ilações as medicações também conduzem na maioria das vezes

ametabólicos - hidrofílicos que seus precursores essas reações ocorrem mediadas por metiltransferases e envolvem a coenzima SD nosil metionina e envolve a coenzima essa adenosil metionina que apresenta um carbono metílico eletrofílico suscetível ao ataque de grupos nucleofilicos o esquema que traz o metabolismo da tadalafila descreve a metilação da hidroxila fenólica formada previamente por metabolismo de fazer um o grupo acertar o presente na estrutura da tadalafila é removido por oxidação do carbono metilenico seguida da eliminação espontânea de formaldeído enfim a identificação das conversões metabólicas de fármacos pode contribuir no desenho de novas entidades de interesse farmacêutico de

forma que isso possibilita modular biodisponibilidade oral tempo de ação e toxicidade de certas classes terapêuticas no próximo tópico entenderemos essa discussão até lá