Farmacologia: Aula 11 - Farmacogenômica

salve salve meus queridos amigos e amigas que me acompanham pelo YouTube e pelo Facebook só alegria com todos vocês nessa 11ª aula do nosso curso de farmacologia aqui da escola de ciências da vida eu vou falar para vocês sobre farmacogenômica na aula passada eu já havia informado que nós entraríamos nas próximas aulas na classe farmacológica aí para entender como os fármacos funcionam em cada sistema mas acho que vale a pena antes de entrarmos nesse tópico falar um um pouquinho de farmacogenômica que é um tópico muito importante tratado no livro do Goodman e também eu senti

falta desse tópico quando eu estava na graduação não tive aula sobre isso e isso é um ponto importante para a terapia farmacológica do Futuro o que nós chamamos de terapia farmacológica individualizada cada indivíduo vai ter o seu perfil terapêutico e a sua melhor resposta aí para algum determinado tratamento Tá certo então por isso que eu acho importante a gente falar de farmacogenômica então o que que nós vamos tratar aqui nessa aula eu vou dar o conceito de definição de farmacogenômica e o que que nós precisamos entender Antes de nós de fato entrarmos nos tópicos da

farmacogenômica vou mostrar para vocês o polimorfismo de único nucleotídeo chamado de snip que é um dos polimorfismos mais importantes aí para a farmacologia e vou mostrar também outros polimorfismos que não são tão importantes assim quanto os snips porém eles têm a sua importância ativa no organismo e por fim eu vou falar das implicações dos polimorfismos nas respostas terapêuticas principalmente dos polimorfismos de único nucleotídeo que é o snip Ok então vamos começar aqui definindo o que é farmacogenômica a farmacogenômica se baseia em alterações nas sequências de DNA para entender melhor as respostas dos fármacos Mas se

a gente for pegar o DNA ele não desempenha nenhum papel catalítico ou metabólico no nosso organismo Ele apenas contém a informação Então por que a gente se baseia nas alterações da sequência DNA para entender melhor as respostas de fármacos para isso a gente precisa entender o Dogma da biologia celular que é o DNA servindo como molde para a produção de uma fita de RNA que serve como molde para a produção de uma proteína Então veja do DNA a gente consegue produzir indiretamente uma proteína por intermédio da produção de um RNA e toda a informação que

está no DNA é codificada em sequência para se produzir uma proteína e quando a gente tem alguma mutação ou alteração no DNA a gente pode ter dois eventos uma mutação que a gente chama de não funcional ou seja ela não tem função nenhuma ela altera sequência do DNA porém não apresenta nenhuma alteração na estrutura do RNA ou da proteína l logo essa alteração não funcional ela não possui efeito final no nosso organismo porém nós temos alterações ou mutações funcionais que vão acarretar em modificações tanto no RNA quanto na proteína e isso pode alterar a função

das proteínas de um modo geral ainda não se sabe muito bem mas hoje cada vez mais está se descobrindo que os rnas também T um papel biológico importante íssimo além de produzir proteínas Então se alterar também a sequência dos rnas eles podem vir a causar alguma modificação funcional nas células Tá certo E observa esse ponto cada nucleotídeo de indivíduos diferentes diferem entre si a cada 300 ou 1000 nucleotídeos com um total de 10 milhões de substituições de nucleotídeos e muitas vezes estas substituições podem acarretar em diferenças na atividade das mesmas proteínas em diferentes indivíduos então

Observe o seguinte o que que esse enunciado falou pra gente que se nós tivermos alguma alteração em determinada sequência se ela for sequência gênica isso pode vir acarretar em alterar a atividade ou funcionamento de determinadas proteínas e nós somos diferentes entre nós em aproximadamente 10 milhões de nucleotídeos e isso faz com que essa variação promove diferentes respostas terapêuticas a determinados fármacos o que pode ser benéfico para um indivíduo por exemplo um fármaco X apresentar um efeito uma melhora na saúde do indivíduo ou uma resposta de melhora mais rápida em outro indivíduo este mesmo fármaco pode

não apresentar esse mesmo efeito e isso é por decorrência de alterações genéticas e veja já se sabe que para os parâmetros farmacocinéticos as interações no perfil do metabolismo depende muito mais do que variantes genéticas do que variações ambientais né Muito se fala que o ambiente modula o indivíduo geralmente o ambiente ele causa modulações epigenéticas ao invés de alterações genéticas mas foi feito um estudo com fenazona na qual avaliou o tempo de meia vida da fenazona em pares de gêmeos idênticos ou seja Gêmeos monozigóticos e o tempo de meia vida de pares de gêmeos fraternos ou

ou seja gêmeos dizigóticos Observe o seguinte a barra azul e a Barra Vermelha corresponde a irmãos aí tanto no A B C D E F G H I do lado esquerdo nós temos Gêmeos monozigóticos e do lado direito nós temos os gêmeos dizigóticos repara no tempo de meia vida da fenazona nos Gêmeos monozigóticos e nos gêmeos dizigóticos nos Gêmeos monozigóticos a concordância do tempo de meia vida da fenazona é muito maior do que que nos gêmeos fraternos que nós temos uma concordância menor e isso esse resultado indica para nós que as variações genéticas elas são

muito mais importantes para determinar o tempo de minha vida e metabolismo dos fármacos do que as modulações ambientais esse gráfico denota muito bem isso para nós e esse gráfico vocês podem ver também lá no Goodman Se vocês forem estudar por ele vamos ver agora o que que é o polimorfismo de único nucleotídeo Qual que é a definição os polimorfismos de um único nucleotídeo são polimorfismos ou seja variações que ocorrem em um único nucleotídeo em um determinado ponto do Genoma e para ser considerado um snip isto deve ocorrer em mais de 1% de uma população estudada

então o que que isso significa vamos supor um gene x e na base 3000 existe uma variação de nucleotídeo naquela base e isso se repete para milhares de indivíduos se essa repetição for acima de 1% numa população estudada isso já pode ser considerado um polimorfismo tem polimorfismos por exemplo que tem uma prevalência de 30 40% numa população estudada mas pra via de regra se for acima de 1% já é um polimorfismo se for abaixo de 1% Isso é uma variação genética comum mas a mesma pode apresentar alguma alteração funcional tá certo e quando a gente

fala em snips nós temos alguns tipos de snips em sequências codificantes no geral nós temos três tipos de polimorfismos de únicos de único nucleotídeo que é polimorfismos não sinônimos que nós chamamos de missense polimorfismos sinônimos que nós chamamos de sense e polimorfismos não codificadores ou não codificador que nós chamamos de non sense o que cada um desses snips significam vamos começar falando do missense que é o snip não sinônimo vamos supor que nós temos aí este códon que essas três bases vão codificar Para incorporar a prolina em uma cadeia polipeptídica um polimorfismo não sinônimo faz

com que a alteração de um nucleotídeo por exemplo aí houve a troca de um c Por um a fez com que o aminoácido modificado por este códon passasse de prolina para glicina então o que que houve a modificação acarretou em alteração no aminoácido codificado e se altera o aminoácido codificado isso pode alterar a estutura tridimensional da proteína bem Como pode alterar o seu sítio catalítico se porventura esse polimorfismo for na região que codifica para o sítio catalítico certo e um polimorfismo sinônimo vamos supor que nós temos o mesmo codon que codifica para o aminoácido prolina

E aí nós temos uma variação genética houve a troca de um G por um a no terceiro nucleotídeo porém não foi capaz de modular o aminoácido que é codificado por este códon né lembre-se sempre os códons geralmente eles são degenerados ou seja um aminoácido pode ser codificado por mais de um mas nunca um codon pode codificar mais de um aminoácido então nessa ocasião esses dois códons codificam para a incorporação de uma prolina numa cadeia polipeptídica dessa forma a modificação não acarretou em alteração no aminoácido codificado Tá certo e quando a gente fala de um snip

não codificante que nós chamamos de non sense vamos pegar outra situação Aqui nós temos o codon AG a que codifica para o aminoácido arginina se nós tivermos um polimorfismo de alteração de um a por um t neste primeiro nucleotídeo da trinca de nucleotídeos o TGA é um códon de resposta de parada de tradução então ou seja se esse polimorfismo acontecer em determinado gene o que que vai acontecer a modificação acarreta em alteração na formação da proteína Porque se ela for codificada e neste códon que é aga incorpora-se a arginina e muda-se para TGA que é

um códon de parada a proteína ela não se forma completamente e isso pode fazer com que ela seja completamente não funcional ou parcialmente funcional tá certo e a gente pode observar também o seguinte que em alguns casos os polimorfismos de único nucleotídeo podem ocorrer nas regiões promotoras e em introns podendo interferir respectivamente Na expressão gênica e maturação de RNA mensageiro né antigamente acreditava-se que se os snips ocorriam em introns eles não teriam nenhuma função aí porque intro não é codificado não vira proteína Porém isso pode alterar grandiosamente o splicing Ou seja a remoção dos introns

de um gene porque em muitos processos de remoção de introns utilizam apenas uma única base para formar uma alça para clivar o intron fora então se o polimorfismo ocorrer exato amente na base aonde forma a alça para remoção do intron isso pode fazer com que o intron seja incorporado no exon E aí alterar completamente a estrutura da proteína e promotoras por quê Porque os fatores de transcrição reconhecem sequências de DNA se nós alterarmos as sequências de DNA os fatores de transcrição podem não reconhecer a sequência e não ligar ali e por decorrência disso diminuir a

expressão de um gene Tá certo e também nós temos outros polor ismos além dos snips né que nós temos aí dois tipos que a gente pode caracterizar que é um polimorfismo de inserção e deleção e duplicação gênica né esse primeiro de inserção deleção é uma quantidade de bases que é inserida ou deletada e a duplicação gênica é quando o gene ele passa uma cópia a mais geralmente na hora da meiose ali né não não ocorre uma disjunção cromossômica e um cromossomo vai a mais ali isso pode que a gente caracterizar também como duplicação gênica né

E como eu falei né no polimorfismo de inserção da eleção geralmente ocorre uma variação de 200 a 1000 pares de bases no Gene né então pode estar inserido ou deletado de 200 a 1000 pares de base e isso também pode acarretar numa modulação gênica muito drástica e uma coisa que eu não falei nos slides anteriores em todos esses polimorfismos descritos os indivíduos podem ser homozigotos ou heterozigotos ou seja como nós somos ser diploides possuímos dois cromossomos um cromossomo de um determinado gene né um gene homólogo ele pode ter uma alteração num cromossomo mas não ter

alteração no outro cromossomo que isso é é chamado de indivíduo heterozigoto porém ele pode ter as mesmas alterações nos mesmos cromossomos os genes homólogos podem ter alterações nos dois cromossomos e isso é considerado o indivíduo homozigoto da mesma maneira el Pode não ter essa alteração que também é chamado de indivíduo homozigoto zigoto Tá certo e quais são as implicações de saber tudo isso eu falei dos polimorfismos de único nucleotídeo os snips os outros polimorfismos e tal mas qual que a implicação de saber tudo isso daí né para a farmacologia são importantes os polimorfismos em enzimas

metabolizadoras e proteínas alvo de fármacos Por que que é importante a gente saber isso aí vamos pegar um exemplo para enzimas metabolizadoras essa figura aí que vocês estão vendo na tela que foi tirada do manual de forma fologia do Goodman e gilman que que nós temos Vamos ajudar com o mouse Aqui nós temos uma cinética enzimática de uma enzima metabolizador de fármaco e nós temos três condições aqui uma condição genética comum ou seja uma isoforma comum que é codificada na grande maioria das pessoas nós temos uma variante a e uma variante B né a gente

pode considerar que essas variantes são snips Observe o seguinte no indivíduo que apresenta uma variante genética comum né que é encontrado na maioria da população a cinética de metabolização dessa enzima é essa aqui você vê que é uma cinética que satura super rápido certo mas os indivíduos que TM uma uma variante a aqui mostra que o km aumentou ou seja a curva ela foi deslocada pra direita nessa ocasião a enzima perdeu em potência de metabolização e o que que isso significa perder impotência de metabolização significa que essa droga ou qualquer outra droga que é metabolizada

por essa enzima ela permanece ativa por muito mais tempo no indivíduo né demora mais para saturar para essa enzima chegar na sua velocidade máxima do que na forma genética comum então a dose que foi empregada para o indivíduo ela pode ter um espaçamento maior de tempo para dar outra dose porque a velocidade de metabolização dessa droga fica diminuída bastante e se a gente for observar essa variante B aqui que diminuiu a velocidade máximo a enzima metabolizador A gente observa que ela perdeu em eficácia de metabolização ou seja ela não vai conseguir metabolizar mais do que

por exemplo 20 20 25 nanomol de fármaco por miligrama de proteína por minuto e isso o que que acarreta para nós a mesma concentração que você dá para indivíduos é que tem uma forma genética comum e uma variante b a mesma concentração de fármaco nesse indivíduo Pode ser que este fármaco apresente efeitos tóxicos se você der uma concentração por uma concentração Igual essa variante genética porque a eficácia de metabolização caiu drasticamente e a quantidade do fármaco que não vai ser metabolizada vai ser muito grande isso vai aumentar o efeito aí eh deste fármaco então nessa

ocasião deve-se diminuir a dose do fármaco empregado Então veja a importância de entender esse ponto aqui em relação a enzimas metabolizadoras e isso pode nos dar uma característica de quais as doses e qual o tempo de administração de de um fármaco para cada indivíduo individualizado da mesma maneira que a gente viu para enzimas metabolizadoras a gente pode também ver para proteínas alvo de fármacos vamos pegar por exemplo hmg qu redutase que é um um exemplo que tá no gma também que é essa figura então nós temos aqui duas condições nós temos indivíduos homozigotos aqui para

um polimorfismo né aqui esse indivíduo ele tem o nucleotídio citidina né numa posição x Tá certo e nós temos outros indivíduos por exemplo um indivíduo homozigoto pro nucleotídio T nos dois cromossomas né e heterozigoto que possui o nucleotídeo t e o nucleotídeo C aqui com base numa terapia hormonal restituição dos hormônios do indivíduo a gente observa o seguinte o indivíduo que possui o genótipo CC a terapia de reposição hormonal ela é muito mais eficiente em aumentar os níveis de colesterol HDL do que em indivíduos com o polimorfismo CT ou TT certo aqui a eficácia da

da resposta né a a reposição hormonal ela é muito menor do que nesses indivíduos o que mostra que a terapia para aumentar os níveis de HDL nesses indivíduos com reposição hormonal não é interessante porque a resposta é muito reduzida Então veja também aqui que nessa ocasião nesta condição nós temos aí um perfil de resposta terapêutica para diferentes polimorfismos e que se sabendo o efeito destes polimorfismos fica muito mais fácil de arranjar uma terapia alternativa para se ter uma resposta semelhante além de economizar dinheiro também pode melhorar a qualidade de vida do indivíduo Tá certo e

todos esses polimorfismo essas variações que implicam em respostas a fármacos no no organismo existe uma base de dados muito importante que é essa aqui o Farm gkb nesse site existe um compêndio de eh de polimorfismo de uma série de enzimas e de proteínas que respondem de maneiras diferentes a o mesmo fármaco dessa forma sabendo isso daí pode-se individualizar a terapia de um indivíduo sabendo qual é o polimorfismo dele para se obter a melhor resposta terapêutica possível isso que nós chamamos aí de farmacoterapia do Futuro ela é individualizada e cada vez mais aumenta a probabilidade de

sucesso farmacoterapêutico Tá certo então a referência que eu utilizei aí foi o Goodman gilman que esse é um capítulo dedicado do do Goodman Gil para farmacoterapia quer dizer paraa farmacogenética tá certo espero que vocês tenham gostado dessa aula aí sim na próxima aula de farmacologia a gente já começa a entrar na classe dos fármacos Vamos começar com o clássico que é parte do sistema nervoso central aí a classe de fármacos que atuam no sist nervoso central Beleza espero que vocês tenham gostado dessa aula Se vocês gostaram deem joinha curtam aí o vídeo isso me ajuda

a divulgar também mais os vídeos participem lá do Facebook da página da escola de ciências da vida e do grupo né entrem lá se vocês quiserem me adicionar no Facebook todas as informações estão aqui no descritivo do vídeo Tá ok então forte abraço a todos os senhores muito obrigado por assistirem a minha aula e fiquem todos com Deus