Neurobiologia dos Transtornos Mentais - Prof Aclerton Pinheiro

bom então vamos lá continuando neurobiologia dos transtornos mentais e o entendimento sobre a neurobiologia dos transtornos mentais ele evoluiu de maneira marcante nos últimos cinquenta 60 anos a gente tem um modelo Clássico O que que falava o modelo clássico ele dizia que apenas um gene ao ser multado era responsável por resultar numa alteração fenotípica característica de uma doença ou seja eu tenho um gênio Gene muda e gera um transtorno mental que eu tenho que alguém hipotético a responsável por um transtorno mental esse Gene mudava e a sua mudança resultava em uma disfunção neuronal tão marcante

mas tão marcante que ela era capaz de resultar um transtorno mental Percy por si só que pesquisa Vai pesquisa vem os anos passando e nunca acharam este génio responsável por um transtorno mental específico ou seja os transtornos mentais né as doenças genéticas eu não tenho Gene mutado e esse Gene Vai resultar numa anomalia fenotípica características como algumas outras doenças genéticas o fazem a este modelo evoluiu para o chamado modelo Então fenotípico esse modelo endofenótipo ele já ia ele não usava tanto quanto o modelo plástico ele dizia que um gene mutado não pode ficava não era

responsável por um transtorno mental em si mas o produto gênico anormal gerava alguma característica ou algum sintoma do transtorno mental então eu poderia ter alteração da percepção levando a uma Alucinação alteração do pensamento levando a um Delírio algum sintoma psiquiátrico específico ou eu poderia ter alguma anomalia alguma modificação da personalidade em algum modificação do afeto do Morro do temperamento em geral também pesquisa lá pesquisa anos passando anos passando não acharam este jenike AW ser multado geraria por exemplo humor deprimido uma Alucinação um Delírio um embotamento afetivo uma volição uma anedonia não existe pelo menos não

achou se até hoje um genes sozinho que ao ser multado ele por si só gerasse um sintoma psiquiátrico geração uma disfunção grande no circuito neural capaz de gerar um sintoma específico E aí chegamos ao modelo da epistasia O que é epistasia lá da genética epistasia são quando alelos são quando os genes interferem na expressão de um fenótipo Então eu tenho um gene a Eu tenho um gene BNC eles vão ao interage em geral uma expressão fenotípica tem um eles viram que o fenótipo básico de uma doença de um transtorno mental ele não é dado por

um gene por dois genes ele é dado por vários genes específicos assim os genes como a gente bem sabe um gênio não codifica com transtorno mental um gene não pode fico uma anomalia psiquiátrica um gene não codifica um sintoma psiquiatro um gene que codifica a proteína logo essas proteínas anormais que causaram uma série de efeitos que a gente vai ver aqui que podem ou não na maioria das vezes na grande maioria das vezes não vão levar a alterações neuroquímicas Profundas capazes de resultar numa alteração profunda em torno em termos de transtorno mental tão Jenny e

como a gente sabe ele codifica a proteína Ou no máximo ao ser multado ele codifica ele gera uma anormalidade Sutil então nós temos genes que estão relacionados com uma seleção a maturação a migração a neurogênese sinaptogênese a diferenciação de neurônios esses genes são mais importantes e Ao serem multados eles podem gerar alterações mais profundas Mas no geral eu tenho genes que codificam enzimas metabolizadoras eu tenho genes que codificam transportadores de serotonina e de noradrenalina e dopamina que eu tenho genes que codificam várias proteínas de uma via de transmissão genes que codificam por exemplo adenilato ciclase

que é uma enzima muito importante genes que codificam a fosfolipase ser APK APK cê então eu tenho várias enzimas e tem vários genes que são codificado seus que geram proteínas específicas de várias vias de transdução que são necessários para uma boa comunicação interneuronal se a gente neurônio e outro eu tenho genes que são responsáveis pelo mecanismo de plasticidade sináptica porque as proteínas que ancoram uma sinapses na outra elas precisam estar expressas no momento adequado como eu mostrei lá no começo do curso por exemplo para um mecanismo saudável da exocitose eu preciso das lamps das snares

de várias proteínas que ocorrem as sinapses que ocorrem as vesículas Ou seja eu preciso de vários problemas de suporte até para o aspecto morfológico da estrutura que vai repercutir funcionalmente até porque em fisiologia e bioquímica e biologia nós temos sempre uma morfologia funcional muitas e a funcionalidade de corrente é consequência da morfologia tem um maior exemplo exemplo traz as proteínas seu como é que o Altera a função de uma proteína alterando a estrutura da proteína ao fosforila al assi lá ao mudar a estrutura quaternária da proteína e o ator no mais ativa ou menos ativa

tô falando no caso de enzimas por exemplo também tem um genes que codificam a síntese transporte interno de organelas e de vesículas como um todo então eu tenho as proteínas dos microtúbulos por exemplo a proteína tau que é uma colinha para os microtúbulos ela ao ser hiperfosforilada na doença de alzheimer ela leva a um quadro de neurodegeneração junto obviamente com outras consequências dos oligômeros peptídeo beta-amiloide dentre neuroinflamação disfunção da RTP que a potenciação de longa duração disfunção mitocondrial e e e vai evoluir para o fenótipo neurodegenerativo que é característica da doença de alzheimer Então esse

é o modelo é estático ele diz que os genes eles quando são multados e muitas vezes nós temos pelo menos uma mutação eles geram anormalidades molecular e sutis e como eu nasci com aquilo ou melhor como eu fui gerado na concepção com aquilo o meu corpo Ele sempre vai compensar na grande maioria das vezes ele vai compensar o nosso corpo ele sempre trabalha com fator de segurança Nós temos dois pulmões nós sempre captamos mais oxigênio do que precisamos o nosso coração bombear mais sangue do que a gente precisa com 4 litros de sangue a gente

viveria normal mas o nosso coração 65 a nossa hemoglobina liga mais oxigênio do que preciso os nossos rins filtram mais sangue a decisão nós sempre trabalhamos com o fator segurança para mais numa fenda sináptica sempre é jogado mais neurotransmissor do que precisa sempre as é o expresso + receptor do que precisa os chamados receptores de reserva tem o nosso corpo ele sempre trabalho como fator de segurança justamente para que quando um processo der errado outros compensem e de Existem muitos sistemas de redundância ou seja uma via bioquímica uma via de trânsito são a abelhas e

a a faz a mesma coisa que a b ou a faz a mesma coisa que a ser ou se eu tenho 10 vias de trânsito são por exemplo duas três vão fazer basicamente a mesma coisa porque se eu tiver um problema na a ser toma de conta então quando eu tenho uma normalidade molecular Sutil no neurodesenvolvimento do cérebro ele compensa isso e ele compensa de maneira gritante e eu acabo nem percebendo em termos de déficits psiquiátrico João neurológico não tem vamos entender melhor esse modelo da epistasia aqui ó eu tenho um gene que ele codifica

account account é uma enzima chamado de catecol-o-metiltransferase que é uma enzima que metaboliza as catecolaminas metabolizado Antonina metaboliza a noradrenalina também metaboliza a serotonina mas só vamos focar na documenta metaboliza a dopamina metabolismo noradrenalina e metabolismo a adrenalina o que nos interessa aqui é a dopamina eu tenho o gene normal da Conte a gente chama esse Gene de variante net é o gene que expressa em um dado seguimento a metionina quando ele vai codificar a sua proteína o que que ele faz não e ele Boy codificar acústico uma atividade enzimática normal acústico uma atividade enzimática

normal vai degradar normalmente a dopamina onde no córtex pré-frontal dorsolateral e isso vai levar a um processamento normal de informação no córtex pré-frontal dorsolateral lá atrás quando eu tava falando dos cortes pré-frontais eu disse que a gente tinha três o pré-frontal dorsolateral o hábito frontal e o ventromedial que esse cara aqui o dorso lateral é quem toma as decisões só que ele precisa a fazer isso baseado em vários Implantes em vários sinais e é justamente isso que gera o interesse gera a motivação tenho que eu tenho motivação para mim levantar da cadeira e fazer alguma

coisa Qualquer que seja ela eu tenho que ter motivação eu tenho que ter algum grau de interesse e é a dopamina que dá o foco dá o endereço e quando falta da família de maneira marcante no córtex pré-frontal dorsolateral nós temos a anedonia a falta de prazer a falta de motivação a falta de interesse nas coisas que é um dos sintomas negativos da esquizofrenia mas continuando aqui e isso leva ao processamento normal de informação no córtex pré-frontal dorsolateral Ou seja eu consigo tomar minhas decisões de maneira normal como toda pessoa normal só que esse Gene

ele pode ser alterado esse Gene da Conte a gente chama ele de variante Val Ou seja eu troquei a metionina por uma valina isso vai gerar uma Conte com atividade enzimática aumentada Usei uma corrente hiperfuncionante só o troquei um aminoácido na estrutura quaternária no final das contas da conte isso gerou uma mudança conformacional que gerou uma alteração catalítica da atividade enzimática você já tá catalisando mais ela tá quebrando mais dopamina isso vai gerar o que níveis diminuídos de dopamina no córtex pré-frontal dorsolateral e isso vai levar ao que a um processamento diminuído de informação do

córtex pré-frontal dorsolateral mas isso vai gerar há um comprometimento para objetivo algum comprometimento do pensamento do paciente não porque isso é compensado eu posso compensar essa falha da conte do Gene da ponte aumentando a liberação de dopamina expressando mais receptor de dopamina Então essa é uma alteração facilmente compensável a minha curte cada agradando mais dopamina tem duas coisas que eu posso fazer o eu libero mais da família e aí eu tenho uma atividade normal ou eu aumento a expressão de receptores de dopamina E aí também tenho isso ou é um aumento alguma atividade de alguma

enzima que regula a conte tem eu tenho enzimas eu tenho proteínas que regulam outras enzimas as próprias quinases APK APK cpkb pecar de todas essas quinases elas regulam a atividade de outras enzimas então eu posso regular atividades a Cut não importa se ela te o que alterou a atividade dela eu posso pôr-lhe ERP genética alterar a expressão daquele Gene silenciar aquele gênio Então são medidas que mesmo depois de haver uma mutação após corrigir eu posso compensar eu posso até no ar minimizar o impacto Global daquela alteração genotípica para ela não repercutir uma alteração fenotípica Então

essa diferença de processamento de informação como eu falei quando ela aparece sozinha ela não gera nenhuma dificuldade cognitiva nenhuma alteração cognitiva em termos de pensamento ela é altamente compensada porém ela é um fator de risco para esquizofrenia a gente tem que pensar bastante transmetais com uma como uma série de Estágios que a gente tem que evoluindo para chegar nele como o câncer ou como em todas as doenças que existem doenças que eu digo não genéticas as doenças que a gente diz que tenham componente multifatorial que é causado por causas genéticas e ambientais todas elas seguem

essa receitinha que são vários estágios não é uma alteração são várias alterações sequenciais que vão se acumulando e vão gerar uma disfunção no sistema orgânico específico então guardemos isso vamos prosseguir eu tenho também uma variante gênica t e da enzima mthfr metilenotetrahidrofolato redutase o que que essa enzima faz a gente tem um gene normal da mthfr o que que ele vai fazer Vai codificar uma enzima com atividade normal essa enzima com atividade normal o que que ela faz ela vai silenciar de maneira normal a ponte essa enzima A metilenotetrahidrofolato redutase ela dá de maneira assim

bem geral ela dá um arcabouço para eu medi lá certas histonas e essas histonas vamos fazer a cromatina sair do estado de eucromatina que é transcrita passível acertando escrito o estado de heterocromatina vai condensar aquela cromatina E aí o gene não vai poder ser transferido ele vai ser silenciado Então essa enzima ela está responsável por a iniciar o gênio da ponte e aí eu vou ter níveis normais de dá para mim não porque ela vai silenciar de maneira normal logo eu vou ter um tratamento normal informação no córtex pré-frontal dorsolateral só que quando este Gene

da metilenotetrahidrofolato redutase é alterado na variante ter que a gente chama e eu vou ter uma como é que não tem 30 lá atrás do prazo como uma atividade enzimática diferente isso vai fazer o que eu vou silenciar de maneira incompleta este Gene se esse Gene vai ser silenciado de maneira incompleta eu vou ter aumento da atividade do número de cópias da ponte logo eu vou ter um processamento diminuído de informação no córtex pré-frontal dorsolateral Só que também essa mutação sozinha ela não gera alteração cognitiva ela não gera nenhum sintoma psiquiátrico porque como eu falei

o corpo Vai pensar o corpo vai compensar esse déficit de dopamina mas aí quando eu tenho a variante ter com a variante Val Ou seja quando eu tenho uma mutação Nakata e como é que o transferase juntando com uma alteração na metilenotetrahidrofolato redutase nessas duas enzimas que se complementam aí eu aumento mais ainda a chance de eu ter uma disfunção cognitiva é justamente isso que é a epistasia São dois genes distintos que regulam uma mesma via metabólica que Ao serem multados estão interagindo entre si Neste contexto é epistático que eu tô me referindo tem uma

variante ter uma variante Val vai gerar essas duas enzimas alteradas como eu falei e aí o gene alterado da conte vai gerar uma Conte com a atividade enzimática aumentada é uma alteração no Gene da mthfr vai gerar também uma Conte com a atividade enzimática aumentada Ou pelo menos mais cópias deste Gene isso tudo vai evoluir para que para uma diminuição mais acentuada dos níveis de dopamina no córtice pré-frontal dorsolateral e isso vai prejudicar mais ainda o processamento de informação nessa região este indivíduo que tem a variante ter uma variante Val ele vai ter esquizofrenia ele

vai ter um transtorno mental Não ainda não mesmo ele tendo esse déficit de dopamina no córtice pré-frontal dorsolateral e mesmo ele tendo essa diminuição considerável do processamento de informação nesta região o corpo ainda compensa ou seja duas mutações em epistasia ainda são fácil e pensadas pelo corpo só mente elas não são suficientes para gerar um fenótipo e com vários sinais e sintomas característicos para eu agrupar um diagnóstico nosológico e chamar de um transtorno mental ainda não é o suficiente logo essas alterações elas vão gerar um processamento de informação um pouco deficiente obviamente mas ainda limítrofe

dentro do limite da normalidade porque o corpo novamente compensa ou cor aumentando a secreção de dopamina ou aumentando a expressão de receptores dopaminérgicos ele consegue manter ainda um processo uma informação normal um pouco diminuindo mais ainda normal o paciente não vai ter nenhum déficit cognitivo observavel não bom então aí sim duas mutações ou até três mutações não são suficientes para eu gerar um fenótipo de transtorno mental o que é que é necessário é justamente a interação entre essas mutações Ou seja a genética e um ambiente a epigenética o que que essas mutações então de fato

causam ou conferem elas conferem o que a gente chama de vulnerabilidade fator de risco os pacientes que têm essas duas mutações eles são mais suscetíveis às interferências ep genéticas ou seja as interferências do meio ambiente e quando essas interferências do meio ambiente pioram esse processamento de informação no contexto que eu estou falando aí que eu começo a entrar em disfunções cognitivas que ao e mais outras coisas somadas ambientais podem evoluir para podem evoluir para disfunções grandes de circuitos cerebrais gerando ovarios-sintomas aí delírios alucinações eu estou falando aqui da esquizofrenia estou aplicando esse conceito de modelo

de epistasia mais o ambiente na esquizofrenia mas para depressão para o transtorno bipolar para o autismo tem muito disso também para praticamente todos os transtornos mentais eu tenho e essa receitinha óbvio que vão mudar os genes e vão mudar os estressores ambientais vão mas a essência é essa mutações somadas conferem vulnerabilidade vulnerabilidade esta que ao ser afetada por interferentes ep genéticos ou seja interferências ambientais podem evoluir para um fenótipo doente com fenótipo de transtorno mental e genética ambiente genética e epigenética o gene expressão do Gene então aqui ó vários genes podem ser multados é o

que eu chamo de diátese e genética são as variações genéticas que os meus pais passaram para mim ou que ela surgiram no momento lá da Concepção ou que meus pais já tinham e apenas passaram para as gerações seguintes para os seus concertos e isso gera circuitos com viés mas se eu tivesse uma mudança genética como eu falei na grande maioria das vezes essas alterações de proteínas de transportadores de enzimas são compensadas E aí eu não tenho mas quando eu somo as alterações genéticas com as alterações ambientais como os transtornos com os interferentes ambientais aqui no

caso da esquizofrenia maltrato na infância exposição da mãe a vírus e toxinas no período gravídico sobretudo do primeiro trimestre da gravidez maconha e o tetra hidro canabinol nós ou o próprio canabidiol mas sobretudo thc eles conseguem desregular circuitos cerebrais específicos que vão contribuir para o aparecimento da esquizofrenia abusos na infância experiências traumáticas também geram déficits também geram alterações que vão resultar em problemas então eu tenho um múltiplos eventos durante a vida ou seja depois da Concepção e esses múltiplos eventos eles vão Se somar a genética levam do modelo que a gente chama de diátese-estresse somando

A genética mais a criação a epigenética eu vou ter alterações que não vão ser compensadas esse circuito com viés ele não vai ser compensado Por que justamente essas alterações Olá eu sou mal não se com operações ep genéticas Então esse circuito uma vez descompensados eu posso ter eles e por ativados ou hiper ativados eles não vão ser Compensados e é justamente aí que eu começo a ter por exemplo no caso da esquizofrenia que eu começo a ter alucinações e delírios eu começo a ter sintomas negativos e cognitivos e afetivos eu começo a ter desarranjos do

pensamento bom e isso tudo Eu a grupo numa série de sinais e sintomas e eu chego a conceituação a denominação diagnóstica que isso é esquizofrenia Então são assim que os transtornos mentais nascem e não nascem sozinhos não é um processo digamos assim simples e são várias mutações que foram acumuladas ao longo de gerações o e chegam numa pessoa e confere em vulnerabilidade a ela Então eu nasci com três quatro cinco mutações Oi e eu fumei maconha na minha adolescência minha mãe Ao estar grávida de mim se infectou com rubéola com vírus influenza um vírus da

gripe e esse vírus da gripe gerou uma resposta imunológica gerou uma ativação e liberação de citocinas de células inflamatórias e essas citocinas e essa ativação dessa micro área no cérebro do feto no primeiro trimestre até o primeiro trimestre de gravidez alterou mais ainda o processamento de informação incerto circuito E aí quando chegar mais ou menos uns 18 anos 20 anos na hora da poda sináptica encabeçada por vários hormônios sexuais e eu tenho o aparecimento a eclosão do fenótipo esquizofrênico isso explica também porque a esquizofrenia aparece geralmente após ou durante a adolescência é justamente na adolescência

ou ao final dela que eu tenho um grande período de reorganização sináptica muitos neurônios são podadas e aquelas sinapses que foram enfraquecidos durante o neuro desenvolvimento por conta de alterações genéticas e estressores ambientais elas não serão selecionadas e a justamente aí quando elas morrerem elas ainda estavam ativadas só que de maneira e por funcional aí na hora da poda sináptica na hora de eu selecionar nas sinapses e essa Sinópolis enfraquecidos são extintas e é justamente aí que aqui a descompensação é maior e aí eu tenho alucinações e delírios sintomas negativos e cognitivos e afetivos e

desarranjos do pensamento e é aí que eu tenho esquizofrenia