Curso de Farmacologia: Aula 22 - Coagulação sanguínea

Olá alunos e alunas do YouTube Vamos começar a 22ª aula do curso de farmacologia na aula passada falei dos antihipertensivos e seus mecanismos para reduzir a pressão arterial na videoaula de hoje veremos os anticoagulantes antiagregantes e trombolíticos essa aula foi dividida em quatro partes na primeira veremos os mecanismos da coagulação e da fibrinólise na segunda veremos os fármacos responsáveis por inibir agregação plaquetária na terceira veremos os fármacos trombolíticos e na quarta parte veremos os fármacos anticoagulantes eu sou o professor Sérgio e começa agora mais uma vídeoaula o assunto de hoje é anticoagulantes antiagregantes plaquetários e

fibrinolíticos então o que que veremos na aula de hoje falaremos sobre a definição de anticoagulantes anti Anes plaquetários e fibrinolíticos também sobre os mecanismos da coagulação e da fibrinólise falaremos sobre os principais antiagregantes plaquetários e seus mecanismos de ação assim como os principais anticoagulantes e os principais fibrinolíticos Então vamos inicialmente falar sobre os conceitos os anticoagulantes e os antiagregantes plaquetários irão prevenir a formação de trombos então eles não vão agir no trombo formado mas eles vão inativar os mecanismos responsáveis pela formação do trombo já os agentes fibrinolíticos eles vão intervir nos trombos formados eles vão

dissolver os trombos formados Então se ocorrer uma lesão no vaso sanguíneo isso vai induzir a formação do coágulo esse coágulo é formado com um único objetivo impedir a perda sanguínea E permitir e a cicatrização mas se houver uma disseminação da formação desse coágulo isso também será prejudicial por isso a formação do coágulo deve ser controlada e ela é controlada pelos agentes anticoagulantes existe um equilíbrio entre os fatores procoagulantes e os fatores anticoagulantes os fatores procoagulantes vão contribuir para a formação do coágulo paraa formação dos trombos enquanto que os fatores anticoagulantes eles vão inibir eles vão

impedir que haja formação do coágulo existe ainda nesse meio termo entre os fatores procoagulantes e os fatores anticoagulantes os fatores responsáveis pela fibrinólise que vão dissolver os coágulos disseminados os coágulos que sejam produzidos em exesso então a Tríade Vich diz que o trombo Ou seja a trombose ela é resultado de uma lesão vascular de de uma lesão endotelial da hipercoagulabilidade e também de um fluxo sanguíneo anormal tudo isso leva à formação de um trombo e que esses mecanismos todos que esses fatores todos estão relacionados a lesão tecidual por exemplo pode desencadear uma hipercoagulabilidade assim como

a lesão tecidual poderá produzir poderá ter como consequência um fluxo sanguíneo normal E isso também será responsável pela trombose Além disso o fluxo sanguíneo normal poderá ser um dos fatores responsáveis pelo aumento da coagulabilidade e isso aumenta também risco para a trombose Então vamos ver aqui Como ocorre o processo mecanismo de coagulação de uma forma geral aqui nós podemos visualizar plaquetas em repouso e essas plaquetas estão em repouso porque o endotélio vascular ele está intacto e sadio nós podemos visualizar aqui embaixo do endotélio vascular nós podemos visualizar as fibras de colágeno Então vamos entender como

ocorre o mecanismo de inativação das plaquetas e como elas são ativadas após uma lesão vascular então aqui embaixo nós temos uma plaqueta inativa Essa plaqueta é inativa porque o endotélio vascular íntegro intacto produz prostaciclinas e essa prostaciclina atua sobre o receptor de prostaciclina na plaqueta fazer com que esse receptor aumente a atividade da dilaci clase ou seja aumente os níveis de Amp cíclico Então sempre que o Amp cíclico aumentar dentro da plaqueta significa que vai haver inibição plaquetar e essa inibição ocorre porque o MP cíclico vai impedir a liberação dos grânulos plaquetários e nesses grânulos

plaquetários nós temos cálcio nós temos outros mediadores da ativação plaquetária como nós veremos a seguir Além disso o Amp cíclico também vai manter o receptor GP2 B3 a na sua forma inativa e esse receptor na forma inativa é incapaz de aderir a uma outra plaqueta vamos ver o que acontece depois de uma lesão vascular então aqui nós podemos visualizar uma lesão vascular como esse vaso sanguíneo foi lesionado o colágeno subendotelial ficou exposto a exposição fez com que as plaquetas em repouso aderissem a esse endotélio vascular nós vamos ver que o colágeno expõe o fator de

Von Vil legran e esse fator de vom legran é quem consegue aderir as primeiras plaquetas que estão em repouso ainda que se ligaram aí ao colágeno mas as plaquetas ao se ligarem ao colágeno Elas serão ativadas as plaquetas irão liberar seus grânulos repletos de tromboxano ADP serotonina e fator ativador de plaquetas além do cálcio as plaquetas Ao serem ativadas liberarão seus grânulos repletos de tromboxano ADP serotonin fator e fator ativador plaquetário e esses compostos dos grânulos irão ativar agregação plaquetária então nós podemos visualizar nessa outra imagem aqui tromboxano A2 a trombina e o ADP todos

esses compostos foram liberados pela plaqueta que se tornou ativada e essa plaqueta que se tornou ativada ativará novas plaquetas nós podemos visualizar aqui que esses compostos irão atuar cada um em seus receptores nós veremos o mecanismo específico de cada um deles mas de forma geral eles vão promover a liberação dos grânulos que são repletos de cálcio e que são repletos de trombina ADP e outros mediadores que irão ativar outras plaquetas Além disso tromboxano A2 trombina e ADP irá ativar o receptor GP 2B 3ae receptor GP2 B3 a interage com o fibrinogênio que vai interagir com

outro receptor GP 2B 3ae outra plaqueta fazendo com que as plaquetas sejam aderidas umas às outras fazendo com que essas plaquetas se agreguem umas às outras isso é o início do tampão plaquetário então tampão plaquetário é a união de várias plaquetas para impedir que haja hemorragia para impedir que haja evasão do sangue de dentro do vaso sanguíneo posteriormente a formação desse trombo plaquetário nós temos a formação da malha de fibrina vamos mais uma vez movimentar Nossa figura como nós vimos as plaquetas liberam trombina e essa trombina é uma enzima que vai converter o fibrinogênio que

é uma proteína solúvel em fibrina que é uma proteína insolúvel bem a fibrina vai formar um um polímero de fibrina e esse polímero de fibrina vai se depositar sobre as plaquetas formando uma malha fechada fazendo com que o tampão plaquetário seja mais eficiente posteriormente a formação do tampão de fibrina nós temos a ativação do plasminogênio tecidual que é uma enzima que vai converter o plasminogênio em plasmina e a plasmina é uma outra enzima que vai degradar a rede de fibrina impedindo que haja formação disseminada de coágulos Então essa foi a visão Geral do processo de

coagulação as plaquetas elas permanecem repouso até que haja uma lesão vascular a lesão vascular vai expor o colágeno subendotelial que expressa o fator de vão viligran o fator de vão viligran interage com plaquetas em repouso ativando essas plaquetas em repouso as plaquetas em repouso vai produzir trombina vai produzir ADP e vai produzir também tromboxano 2 que ativarão novas plaquetas promovendo agregação plaquetária posteriormente a trombina também vai ativar a fibrina vai promover a transformação de fibrinogen em fibrina que vai formar uma rede compacta da proteína insolúvel fibrina isso vai estancar mais eficientemente o sangramento então o

processo de aderência plaquetária se inicia quando a exposição do colágeno e o colágeno possui o fator de Von viligran que vai interagir com as plaquetas bem as plaquetas serão ativadas irão liberar aqueles compostos que nós já vimos trombina ADP e tromboxano isso irá ativar o receptor GP2 B3 a que vai interagir com o fibrinogênio fazendo com que as plaquetas consigam formar um grande agregado celular fazendo com que as plaquetas se agreguem impeçam que a hemorragia ocorra Então como nós vimos três fatores contidos nos grânulos plaquetários são importantes paraa ativação das plaquetas o ADP o tromboxano

A2 e também a trombina esses três fatores que são liberados pelas plaquetas ativadas irão ativar as plaquetas e consequentemente induzir agregação plaquetária além disso a trombina também é um enzima importante na cascata de coagulação ou seja important na formação da malha de fibrina aqui nessa imagem nós podemos visualizar que o vaso sanguo lesionado também produz um fator tecidual esse fator tecidual é um importante composto relacionado à PR coagulação Então vamos ver como as plaquetas são ativadas por tromboxano A2 Como Elas serão ativadas pelo ADP e como elas serão ativadas pela trombina então o tromboxano A2

produzido lá pelas plaquetas ativadas esse tromboxano A2 irá agir nas plaquetas inativas nós podemos visualizar aqui tromboxano 2 vai agir no seu receptor o receptor de tromboxano a 2 ele é acoplado a uma proteína G proteína G do tipo GQ ou seja uma proteína que vai ativar a fosfolipase c a fosfolipase c vai converter o fosfolipídeo de membrana fosfati di inositol bifosfato em diacilglicerol que vai ativar a proteína kinase C E inositol trifosfato que irá promover a saída do cálcio do retículo endoplasmático para o citoplasma proteína quinase se ativa juntamente com cálcio liado pelo inositol

trifosfato irão ser responsáveis pela ativação da fosfolipase A2 fosfolipase a 2 por sua vez irá ativar o receptor GP 2B 3aa forma a plaqueta que tinha o seu receptor GP2 B3 a Inativo será ativado por uma cascata de sinalização intracelular que começou pelo estímulo do tromboxano A2 receptor GP2 B3 ativado poderá Então se ligar fibrinogênio e portanto promover a agregação ou a união de duas ou mais plaquetas por sua vez nós temos outros fatores também que que contribuirão com a ativação plaquetária um deles é o ADP então o ADP produzido pelas plaquetas ativadas sendo liberada

pelos seus grânulos irá ativar ou melhor irá se ligar ao receptor de ADP o receptor de ADP também é uma proteína acoplada a proteína G Só que nesse caso acoplada a proteína Gi então ela vai produzir um inibidor de adenilato ciclase sem adenilato ciclase nós não temos a conversão de ATP em AM cíclico ou seja nós temos redução do M cíclico mas o que é que o m cíclico vai fazer ele vai ativar a proteína quinase a se nós temos redução do MP cíclico nós temos também aqui redução redução da proteína quinase a só que

qual é o papel da proteína quinase nas plaquetas proteína kinasi ela é responsável pela inibição das plaquetas normalmente a plaqueta permanece em repouso Porque os níveis de Amp cíclico São alto consequentemente os níveis de PK ativo também são são altos e isso promoverá a inibição da plaqueta com a liberação do ADP nós temos inibição da adenilciclase redução do omp cíclico redução da proteína Quinas ativa consequentemente redução dessa inibição plaquetária também nós podemos visualizar desse outro lado da figura o outro estímulo que é a trombina então a trombina vai agir em seus receptores a trombina também

é uma proteína ligado a proteína g a proteína GQ semelhantemente ao tromboxano A2 ela também vai ativar fosfolipase C E aí nós vimos que a ativação da fosfolipase C irá culminar com ativação do receptor GP 2B 3ae quentemente pela ativação das plaquetas e agregação plaquetária o ADP além de inativar laclase também pode se ligar ao receptor p2y 1 que é um receptor também acoplado uma proteína GQ então também vai ativar a fosfolipase c então o então o ADP tem dois mecanismos para ativação plaquetária ou através da ativação da fosfolipase C ou através da inibição da

adenilciclase os dois mecanismos terão como resultado a ativação plaquetária então depois que as plaquetas são ativadas depois que a formação do tampão plaquetário primário que é composto apenas por células se dá início a cascata de coagulação a cascata de coagulação tem como objetivo a formação de fibrina fibrina proteína insolúvel que vai se polimerizar depois vai formar Pontes cruzadas entre diversos polímeros formando assim uma malha bem forte bem fechada e essa malha vai impedir que haja hemorragia que haja extravazamento vascular Só que até a formação de fibrina duas vias precisam ser ativadas uma via chamada de

via intrínseca que ocorre principalmente em vitro e uma outra via é a via extrínseca que ocorre principalmente em vivo Então vamos iniciar aqui pela via extrínseca na viha extrínseca como nós vimos aá necessidade de uma lesão tecidual essa lesão tecidual vai expor o fator tecidual esse fator tecidual ele vai se ligar ao cálcio e vai se ligar a um fator de qual ulação ativado o fator se ativado só que da onde surge o fator se ativado surge da quebra do fator 7 que é um substrato da trombina lembram que eu falei para vocês que a

trombina é liberada a partir da ativação plaquetária as plaquetas já estão ativas Pois houve início da formação do trombo plaquetário se houve ativação plaquetária É porque tem trombina circulando a trombina é enzima que vai converter o fator 7 em fator 7 ativado esse complexo formado pelo fator 7 ativado mais o fator tecidual vai ativar o fator 10 aqui nós podemos visualizar o fator 10 ativado irá ativar também o fator no aqui o fator 9 é ativado Então esse essa seria a via extrínseca a partir da lesão tecidual fator tecidual se liga com o fator 7

ativado que foi ativado pela trombina e o fator 7 ativado mais o fator tecidual irá ativar Portanto o fator 10 pela Via intrínseca que vai o fator 12 que vai ser ativado pela calicreína o fator 12 vai ativar o fator 11 e o fator 11 vai ativar juntamente com juntamente com o fator 7 ativado vai ativar o fator 9 como nós vimos a Vi intrínseca e vi extrínseca interagindo aqui nós temos também a ação da trombina a trombina produzida pelas plaquetas vai ativar o fator oo E aí esse complexo fator oo mais o fator 9

ativado irão ativar o fator 10 também E aí a via intrínseca e a via extrínseca se juntam numa via que é chamado de via comum via comum porque ambos conseguiram ativar o fator 10 o fator 10 ativado irá se complexar com o fator 5 ativado e o fator C ele foi ativado também pela trombinha vocês podem observar a amplitude de funções da trombina esse complexo formado pelo fator 5 e pelo fator 10 ativado juntamente com cálcio irá transformar irá converter a protrombina em trombina E aí a trombina é uma enzima que vai converter o fibrinogênio

em fibrina a trombina também vai converter o fator 13 em fator 13 ativado bem fibrina foi produzida formou o polímero de fibrina a ponte cruzada paraa ligação de vários polímeros de fibrina ocorre pelo fator 13 ativado Então dessa imagem nós podemos observar o seguinte que na cascata de coagulação todos os fatores eles são produzidos de forma inativa e eles são ativados mediante a necessidade da formação do coágulo isso é muito importante para que não haja formação de coágulos disseminados coágulos intravasculares disseminados só ocorre mediante a lesão tecidual praticamente todos os fatores ativados dependem do cálcio

Para que exerçam sua função então cálcio é algo também extremamente importante a terceira característica também importante da cascata de coagulação é a formação da trombina pelas plaquetas plaquetas ativadas liberam trombina e a trombina vai agir em diversos pontos da cascata de coagulação Além disso um outro ponto importante também é que a maior desses complexos Como por exemplo o complexo formado entre o fator 9 fator 10 e fator 8 ligado ao cálcio precisa se ligar fosfolipídios de membrana eles só são ativos eles precisam ser ancorados a fosfolipídio de membrana também nós podemos visualizar aqui fator 10

fator 5 e o cálcio também ancorado em fosfolipídio de membrana e a trombina ativada mas o fator C ativado também ancorado em fosfolipídeo membrana há necessidade não apenas da ativação dos fatores de coagulação mas também que eles fiquem aderidos a fosfolipídeos da membrana plasmática e esse fosfolipídeo é a fosfat di lucerina fosfat di lucerina é fundamental pra montagem do complexo então a fosfatidilserina é um fator procoagulante é um fator que vai auxiliar no processo de coagul Então como nós vimos a trombina é um importante fator no processo de coagulação ela vai converter fibrinogênio em fibrina

como nós vimos e a fibrina irá formar um polímero insolúvel que vai reter vai impedir que haja hemorragia também vai ativar o fator 13 ativação do fator 13 é importante pra formação das ligações cruzadas ligações cruzadas que vão unir diversos polímeros de fibrina fazendo com que haja uma malha cada vez mais fechada ela vai ativar os fatores 5 7 8 e 11 que são fatores importantes no processo de coagulação e também a trombina como nós vimos na ativação plaquetária vai liberar os grânulos promover a agregação plaquetária e liberar micropartículas derivadas de plaqueta Então significa que

a trombina tem propriedades PR coagulantes muito intensas irá contribuir em diversas partes do processo da coagulação tendo assim uma ampla função na coagulação sanguínea mas a hemostasia não é apenas fatores procoagulantes como o fator tecidual e como a fosfati diuc serina que são fatores procoagulantes existe para regular a coagulação para que não haja uma coagulação disseminada exagerada aos fatores anticoagulantes e os fatores anticoagulantes o primeiro nós já Vimos que é a prostaciclina produzida pelo endotélio vascular intacto mas nós temos também a antitrombina 3 proteína C e proteína s o inibidor da via do fator tecidual

tfpi e o ativador de plasminogênio tecidual então agora nós vamos nos deter aos fatores anticoagulantes muitos dos mecanismos dos fatores anticoagulantes são utilizados pelos fármacos nós veremos como anticoagulantes então a prostaciclina nós já falamos sobre isso Ela é produzida pelo endotélio vascular ela vai se ligar em receptores de prostaciclina e vai aumentar a ativação da proteína G proteína GS proteína GS vai aumentar os níveis de Amp cíclico como nós vimos o aumento do Amp cíclico é sinônimo de inativação plaquetária ou seja vai inibir agregação plaquetária e vai também inibir a liberação dos grânulos plaquetários aqui

nós podemos visualizar outro anticoagulante que é a antitrombina 3 a antitrombina 3 irá se complexar com a heparina que é secretado pelas células endoteliais intactas então nós temos aqui a formação heparina mais antitrombina 3 A na sua forma livre é inativa na forma complexada a heparina ela é ativa nós podemos visualizar aqui que houve uma mudança conformacional da antitrombina 3 nessa posição houve uma mudança conformacional e essa mudança conformacional é essencial para que a antitrombina 3 consiga interagir com fatores de coagulação nós podemos visualizar aqui também que a heparina possui dois sítios de ligação um

dos sítios de ligação é para antitrombina 3 e o outro sítio de ligação é para o para os fatores de coagulação a heparina vai fazer nada mais nada menos do que a união entre a antitrombina 3 e o fator de coagulação como nós podemos visualizar aqui antitrombina 3 se ligando a trombina fazendo com que a trombina esteja ou permaneça na sua for forma inativa também o complexo heparina antitrombina 3 interage com o fator 10 ativado e com os fatores 9 11 e 12 ativado a heparina ao ligar antitrombina 3 com os fatores de coagulação imediatamente

se desliga desse complexo nós temos aqui a parina livre e o complexo antitrombina 3 mais fator de coagulação permanece Inativo dessa forma antitrombina 3 retira de circulação alguns fatores de coagulação como a trombina que nós vimos que é essencial para ativação de diversos outros fatores de coagulação o fator 10 ativado que é o que é comum a via intrínseca e a via extrínseca e os fatores 9 11 e 12 ativados impedindo assim que a coagulação aconteça por isso ele é um fator anticoagulante a proteína C É Outro fator anticoagulante nós podemos visualizar aqui essa molécula

verde é a proteína C A proteína C vai se ligar em seu receptor e posteriormente vai recrutar alguns fatores de coagulação como o fator 5 e o fator 8 inativando esses fatores então proteína C vai inativar alguns fatores de coagulação como o fator 5 fator 8 impedindo que a coagulação aconteça nós temos também o inibidor da via do fator tecidual o te fpi ele vai inibir a formação do complexo fator 7 ativado com o fator tecidual e nós vimos que esse complexo é essencial pela Via extrínseca ativar o fator 10 então se for produzido o

inibidor da via do fator tecidual não há formação de fator 10 pela Via extrínseca pois não há formação do complexo fator 7 ativado mais fator tecidual e o último fator anticoagulante é o ativador plasminogênio tecidual então o ativador do plasminogênio tecidual Como o próprio nome diz ele vai ativar o plasminogênio nós podemos visualizar aqui plasminogênio na sua forma in Nativa por ação do ativador de plasminogênio esse plasminogênio vai ser convertido em plasmina e o que que a plasmina vai fazer ela vai degradar os polímeros de fibrina desfazendo então a malha de fibrina que foi produzida

durante o processo de coagulação obviamente que se isso ocorrer de forma muito intensa formação de plasmina nós temos destruição completa da malha de fibrina e consequentemente a hemorragia pode acontecer então para que haja um equilíbrio o ativador do plasminogênio também precisa ser inibido ele vai ser inibido pelo inibidor do ativador de plasminogênio esse complexo é inibido portanto menos plasmina formada mas a plasmina formada também pode ser inibida pela proteína alfa2 antiplasmina também formando um complexo inativo Então pessoal termina aqui a primeira parte da aula anticoagulantes antiagregantes plaquetários e trombolíticos nessa aula nós falamos sobre os

mecanismos da coagulação e os mecanismos anticoagulantes muitos desses mecanismos anticoagulantes serão utilizados por fármacos que veremos nas próximas partes então na segunda parte nós falaremos sobre os antiagregantes plaquetários