Curso de Farmacologia: Aula 12 - Analgésicos opióides - Classificação

Olá caros alunos Voltamos com a segunda parte da aula fármacos analgésicos opioides na primeira parte nós nos detemos mais a entender como acontece a transmissão neuronal da dor até o sistema nervoso central desde o seu estímulo periférico até o sistema nervoso central vimos as vias ascendentes e também as vias descendentes agora vamos falar exatamente sobre o fármaco opioide sobre os tipos de fármacos opioides seus mecanismos de ação suas ações e seus efeitos colaterais Então os fármacos opioides eles podem ser divididos em dois grandes grupos os agonistas puros aqueles que tem preferência de ligação sobre receptores

mi ou seja eles são analgésicos puros eles têm principalmente ação analgésica e os agonistas mistos aqueles que atuam em mais de um receptor opioide além do receptor mi receptor k e receptor Delta também bem os fármacos analgésicos opioides eles possuem seletividade e preferência pelos receptores opioides mas qu são os efeitos promovidos por Tais fármacos os fármacos que atuam em receptores mi principalmente eles têm ação analgésica supraespinhal mas também mas também produzem depressão respiratória Euforia e dependência física os principais agonistas dos receptores mi é a morfina o fentanil e a buprenorfina veja bem alunos o que

eu estou mostrando aqui as Cruzes indicam a seletividade não a potência então morfina fentanil e buprenorfina tem potências diferentes mas mas todos eles possuem afinidade parecida pelos receptores mi os receptores K são responsáveis pela analgesia medular pela miose e também pela sedação principal agonista dos receptores k é a etorfina os receptores Sigma são responsáveis por provocar disforia alucinações estimulação motora e também estimulação respiratória principal agonista o fármaco que tem maior seletividade maior afinidade pelos receptores Sigma é a etorfina os receptores Delta são responsáveis por produzirem alterações do comportamento efetivo temos a pentazocina e a nalina

com os principais agonistas então nós podemos classificar os opioides como análogos da morfina e nós temos os agonistas além da morfina a heroína e a codeína os agonistas parciais ou seja aqueles fármacos que se ligam nos receptores da morfina principalmente receptores mi mas não produzem o mesmo nível de potência o mesmo nível de efeito da morfina nós temos a nalofaklador-dub iguais a morfina mas não produzem efeito opioide nós temos aí a naloxona também são classificados em derivados sintéticos nós temos os derivados da fenil piperidina a meperidina e fentanil os derivados da metadona a metadona e

o desproposito os derivados do bomor fan a pentazocina e os derivados da tebaína a etorfina todos eles derivados sintéticos né de algum desses compostos que nós falamos anteriormente e os antagonistas os antagonistas nós temos a nalofaklador-dub podemos classificar os opioides em opioides fracos representados aqui pelo Tramadol pela codeína e pelo propoxifeno os fármacos opioides fortes representados pela sufentanil que apresenta 1000 vezes a potência da morfina e a fentanila que apresenta 100 vezes a potência da morfina Então os fármacos opioides são ficados de acordo com a potência em opioides fortes ou opioides fracos essa comparação é

com a própria morfina além disso a meperidina a oxicodona e a metadona possuem potências semelhantes à morfina quais os mecanismos moleculares dos opioides então nós vimos que os opioides eles apresentam a capacidade de ativar os as vias inibitórias ou de bloquear as vias excitatórias como é que eles produzem esse efeito Então os opioides eles se ligam nos receptores opioides e os receptores opioides eles pertencem eles pertencem à família de receptores acoplados à proteína G no caso a proteína g i ou seja inibitória eles inibem a Adenil C clá consequentemente eles reduzem os níveis de rmp

cíclico além disso eles provocam abertura de canais de potássio inibem os canais de cálcio na membrana o cálcio não entra consequentemente menos neurotransmissor é liberado na Fenda sináptica e o potássio é e os canais de potássio aberto promove uma hiperpolarização da membrana além disso eles diminuem a liberação de neurotransmissores Então os mecanismos moleculares se baseiam na ativação das vias inibitórias das vias descendentes e bloqueio das vias ascendentes das vias excitatórias Então vamos agora verificar as principais ações farmacológicas dos opioides tomando como referência as ações da morfina então a morfina tem ação analgésica Esse é um

das principais indicações farmacol da morfina então a morfina é utilizada para dores agudas e crônicas exceto as dores neuropáticas como a neuralgia do trigêmeo Mas além do seu efeito antin captivo a morfina também tem um efeito no componente afetivo ela age no sistema límbico causando Euforia a nalofaklador-dub euforizantes mas praticamente o aumento do efeito analgésico também está relacionado com o efeito euforizante então a euforia é uma Poderosa Sensação de bem-estar e contentamento dependendo da situação do paciente ela é mediada por receptores mi Além disso Alguns opioides podem causar também disforia que é uma sensação de

mal-estar Só que essa é está relacionada ação em receptores Cap esses efeitos não ocorrem com a codeína e também não ocorre com a pentazocina E no caso da nalina ocorre uma disforia Então como é que acontece esse efeito da Euforia produzida pelos analgésicos opioides Então os analgésicos opioides aqui nós podemos ver as vias responsáveis pelas propriedades gratificantes dos opioides Nós podemos verificar aqui córtex préfrontal aqui a área tegumentar ventral então a área tegumentar ventral e o córtex préfrontal estimulam o núcleo acumens por meio do glutamato a área tegumentar ventral estimula o núcleo acumens por meio

da dopamina esses dois neurônios o glutamatérgico e o dopamina enérgico estimulam um neurônio gabaérgico que é inibitório que por sua vez ao produzir gaba inibe pálido ventral inibe o pálido ventral que é responsável pela Euforia que é responsável pela gratificação normalmente o córtex préfrontal e a área tegumentar ventral elas estimulam o núcleo acumens que por sua vez inibe o pálido ventral que é responsável pela gratificação O que é que os opioides fazem os opioides eles bloqueiam tanto o neurônio gabaérgico do núcleo acumens como o neurônio dopal enérgico da área tegumentar ventral consequentemente eles inibem a

via inibitória do pálido ventral se esse neurônio do ventral se esse neurônio Deixa de ser inibido ele poderá produzir um aumento da gratificação poderá produzir um aumento da gratificação que é relacionado com a eu Euforia outra ação só que agora não uma ação farmacológica mas uma ação adversa é a respiratória que os opioides provocam isso está relacionado com receptores do tipo mi então doses terapêuticas diminuem a sensibilidade do centro respiratório a elevação da pressão de CO2 então normalmente a pressão do CO2 estimula o centro respiratório a aumentar a frequência respiratória como os opioides através de

receptores mi diminui a sensibilidade do centro respiratório a pressão de CO2 a consequência imediata é a depressão respiratória felizmente a depressão respiratória ela não ocorre concomitantemente com a depressão cardiovascular Então são receptores diferentes portanto depressão respiratória e depressão cardiovascular elas não ocorrem com a mesma ação também depressão do reflexo da tosse isso ocorre principalmente com a codeína a codeína possui um substituinte no grupo fenólico isso torna a codeína responsável por suprimir os efeitos da tosse esses o efeito da tosse o efeito de supressão da tosse ele ocorre em doses subterapêuticas paraa dor e eles E

aparentemente ele não tem uma correlação com o efeito analgésico ou com o efeito depressor então será que o efeito supressor da tosse ocorre em outro receptor diferente dos já conhecidos pros opioides fica aí a questão também um outro efeito dos opioides é produzir náusea e vômito isso ocorrem aproximadamente 40% dos pacientes essa exação farmacológica dos opioides ocorre porque esses fármacos estimulam a zona quími receptora do gatilho emético da área postrema do bubo eles estimulam a área emética área responsável pela náusea e pelo vômito localizado no bulbo aparentemente isso ocorre porque eles estimulam receptores dopaminérgicos nessa

área postrema do googo como acontece por exemplo com a apomorfina a apomorfina é um agonista dopaminérgico da área postrema do bubo e portanto possui uma ação emetogênicos antagonistas dopaminérgicos podem ser usados para tratar emese também outra ação é a constrição pupilar ou seja miose isso ocorre por ação dos opioides em receptores mi e k quando os os os opioides estimulam o núcleo óculo motor aparentemente essa ação não tem tolerância vamos falar daqui instantes em tolerância mas aparentemente essa ação de constrição da pupila não apresenta tolerância nenhuma e isso é um importante sinal para diagnóstico do

uso de opioides ou para o uso excessivo de opioides também agem no trato gastrointestinal aumentando tonos e diminuindo a motilidade do trato gastrointestinal diminuindo as ações colinéarité aumentam a pressão sobre o trato biliar isso provoca desconforto epigástrico e cólica biliar O que é paradoxal as ações dos ides que são analgésicos e provocam dor provocam cólica biliar esses efeitos podem ser reduzidos pelo uso de atropina E aparentemente essas ações dizem respeito à ligação com receptores mi e k outras ações importantes dos opioides é a liberação de estamina com nos ma tópos isso acontece por ação direta

dos opioides sobre os mastócitos o efeito local é coceira é plurido mais um efeito sistêmico é a broncoconstrição e a hipotensão E aí temos que ter cuidado com os asmáticos também pode produzir hipotensão em altas doses por um efeito medular espasmos musculares generalizados contrações musculares generalizadas e do sistema imune pode produzir imunossupressão isso ocorre principalmente por com aquelas pessoas que fazem o uso crônico dos opioides então uma das principais características dos opioides é o desenvolvimento de tolerância ou seja o desenvolvimento de uma característica de redução dos efeitos farmacológicos mesmo se utilizando da mesma dosagem anteriormente

o desenvolvimento de tolerância ocorre muito rápido entre 12 e 24 horas mas os efeitos da tolerância ocorrem Diferentemente sobre os seus efeitos farmacológicos a euforia por exemplo a tolerância ocorre muito rapidamente ou seja os efeitos euforizantes eles reduzem muito rapidamente mesmo se mantendo a mesma dose sobre a analgesia e a depressão respiratória a tolerância ela é moderada leva um pouco mais de tempo do que para Euforia e com relação à miose e a cons S quase nenhuma tolerância observada ou seja quase nenhuma redução dos efeitos farmacológicos são observados mantendo-se a mesma dose com o uso

Agudo dos opioides a tolerância é explicada pela redução Menor da concentração de Amp cíclico então o que que os opioides fazem s opioides ao agirem sobre os seus receptores acoplados a proteína g a subunidade Alfa da proteína Gi inibe a adenilciclase como efeito Agudo ocorre que a adenilciclase é menos inibida pela mesma dosagem de opioide que vinha sendo inibido antes isso ocorre uma por isso por esse motivo ocorre uma redução dos efeitos farmacológicos o efeito crônico ou seja com o uso crônico dos opioides O que ocorre é sensibilização ou seja uma resposta menor do receptor

opioide e uma interiorização dos receptores ou seja os receptores eles são englobados pela célula uma quantidade menor de receptores são e encontrados n na membrana plasmática do neurônio consequentemente é uma redução dos efeitos farmacológicos bem a partir da tolerância Ou seja a partir da não respons idade a partir do não a partir da redução dos efeitos farmacológicos com a mesma dosagem de opioide ocorre a dependência ocorre a necessidade de aumentar a dose para atingir o mesmo efeito farmacológico a dependência é responsabilidade principalmente dos receptores mi dos sistemas mesolímbico e dopaminérgicos mas não é apenas consequência

de uma dependência química estão estão relacionados com fatores psicológicos e e também fatores socioeconômicos bem como a morfina inbe a atividade da adil ciclase com a retirada do opioide com a retirada da morfina e a tolerância a uma reversão dessa inibição Ou seja a necessidade de uma dose maior então com a retirada da morfina o que se observa é um aumento da atividade da Dil ciclase que é caracterizado por uma irr ade maior além de perda de peso febre midríase náuseas diarreia insônia e até convulsões isso caracteriza a síndrome da abstinência ou seja houve uma

tolerância isso ocorreu porque houve uma necessidade de aumentar a dose que é a dependência e com a retirada da morfina com a retirada do opioide veio a síndrome da abstinência ou seja um aumento da atividade da dilata cicas a síndrome da abstinência desaparecem no máximo 3 dias e ela apresenta a seguinte cinética estágio um nas primeiras 8 horas o que se observa é uma ansiedade e uma suplicação pela droga uma necessidade muito grande pela droga o estágio do da síndrome da abstinência ocorre entre 8 e 24 horas além da ansiedade também insônia distúrbios gastrointestinais rinorreia

midríase e diaforese uma sudorese excessiva e o estágio três ocorre a partir das 24 horas até 3 dias aproximadamente se observa taquicardia náusea emese hipertensão diarreia febre calafrios tremores convulsões e espasmos musculares após os três dias normalmente os efeitos são revertidos bem agora vamos observar os principais agonistas e antagonistas de receptores opioides então diacetilmorfina também conhecida como heroína ela é obtida a partir da morfina ela é mais lipossolúvel do que a morfina apresenta menor duração e produz uma maior dependência do que a morfina a codeína também obtida da morfina Ela é bem absorvida por via

oral apresenta atividade principalmente Como antitusígeno baixa potência analgésica utilizada apenas para dores leves como dores de cabeça dores nas costas e não induz Euforia mas produz constipação intensa destr propoxifeno é similar a codeína só que apresenta uma duração mais longa e uma dependência discutível já a meperidina é similar a morfina produz agitação mas não produz sedação tem uma atividade antimuscarinic produz Euforia e dependência tem uma menor duração de efeito comparado a morfina causa dependência e é útil como anestésico no parto se a assada aos inibidores da mal pode causar hipertermia e também convulsões o fentanil

É o derivado da fenil piperidina tem uma ação similar à morfina só que com curta duração e é usado principalmente n nas anestesias a etorfina é um análogo de grande potência apresenta uma potência 1 vezes maior na analgesia comparada a morfina é utilizado principalmente para imobilizar grandes animais a metadona é semelhante a morfina só que com menor efeito sedativo e uma longa duração com a meia vida superior a 24 horas também tem causa menor dependência e apresenta uma síndrome de abstinência menos severa do que a morfina a pentazocina é um mxo de agonista com antagonista

em doses baixas a apresenta uma potência similar à morfina sem produzir depressão respiratória e sem produzir disforia outros analgésicos opioides são também são Tramadol que é o metabólito da trazodona é um agonista fraco de receptores mi e apresenta como um dos seus mecanismos de ação a inibição da recaptura de norepinefrina também os antidepressivos tricíclicos como imipramina e amitriptilina inibe a recaptação de noradrenalina e podem ser utilizados como analg a carbamazepina e a garb pentina também tem ação analgésica os antagonistas opioides ou seja os fármacos que se ligam nos receptores opioides impedem que os analgésicos ocupem

os receptores nós temos a nalina que apresenta uma estrutura semelhante a morfina apresenta um antagonismo mi mas um agonismo parcial Delta e k ou seja na lofina pode causar um efeito disflor isante semelhante a alguns Alguns agonistas opioides também causa antagonismo da analgesia e depressão respiratória em altas doses mimetiza morfina e produz dependência baixas doses causam síndrome de abstinência independentes e como antd da nalofaklador-dub então nós podemos observar aqui o efeito da naloxona a naloxona ocupa o receptor opioide e impede que o agonista op opioid se ligue impedindo assim que ele provoque o analgesia que

ele provoque ação obviamente que os antagonistas não são utilizados para impedir analgesia eles são são utilizados para impedir os efeitos euforizantes os efeitos né estimulantes do sistema nvoc Central Um outro antagonista opioide a Nutra xona que é similar a naloxona porém apresenta uma duração mais longa com a meia vida em torno de 10 horas a nutrex Sona apresenta um uso apenas experimental não clínico e ele neutraliza os efeitos dos opiáceos nessa tabela nós podemos ver as diferenças farmacocinéticas entre os opioides fortes comparamos a morfina metadona ou oxicodona e o fentanil todos eles como nós podemos

verificar apresentam metabolismo hepático o que diferenciam eles são as enzimas que vão metabolizar cada um desses sides que são diferentes portanto eles podem apresentar interações farmacocinéticas ou não Dependendo de qual enzima metaboliza esses esses analgésicos opis outra diferença entre eles é o tempo de eliminação a metadona é o opioide que apresenta o maior tempo de eliminação em torno de 54.8 horas isso tomada em dose única esse tempo ele é reduzido para 22,2 horas em uso crônico isso acontece porque a metadona auto induz o seu próprio metabolismo o que apresenta menor tempo de eliminação é a

morfina em em torno de 3 A 4 horas com relação aos seus metabólitos ativos a metadona e o fentanil não apresentam metabólitos ativos e a morfina e oxicodona apresentam metabólitos ainda ativos a morfina apresenta a morfina se glicuronídeo e a oxicodona apresenta oximorfona com o metabólito com o metabólito ativo as interações farmacocinéticas principalmente relacionados ao metabolismo ocorrem com a metadona ocorre com a oxicodona e ocorre também com o fentanil mas não ocorre com a morfina nessa outra tabela nós comparamos a farmacocinética dos opioides fracos o propoxifeno a codeína e o Tramadol todos eles também apresentam

metabolismo hepático com enzimas microssomais diferentes o fármaco que apresenta maior tempo de eliminação é o propoxifeno com 6 a 12 horas e o que apresenta menor tempo de eliminação é a codeína com 2,9 horas os três fármacos os três analgésicos opioides apresentam metabólitos ativos o propoxifeno produz o no propoxifeno A codeína apresenta a morfina Ou seja a codeína se transforma em morfina que é um outro analgésico opioide e o Tramadol produz o M1 M1 é esse que apresenta um tempo de eliminação de 6,69 horas então Tramadol em si apresenta um tempo de eliminação de 5,60

horas mas o seu metabólito ativo apresenta um tempo de eliminação de mais 6,69 horas ou seja no Conjunto O Tramadol apresenta um tempo de eliminação superior inclusive ao propoxifeno Então pessoal chegamos ao fim de mais uma vídeoaula Essa foi a segunda parte da aula analgésicos opioides a gente viu na primeira parte Como ocorre o mecanismo fisiológico da transmissão neuronal da dor e nessa segunda parte falamos sobre os mecanismos de ação dos analgésicos opioides a classificação dos analgésicos opioides e quais são os seus principais efeitos farmacológicos seus efeitos terapêuticos mas também os seus efeitos adversos na

próxima aula veremos os antidepressivos então não percam a 13ª aula do curso de farmacologia será antidepressivos até lá