Parkinson, Aula 2: Alfa-sinucleína e Mitocôndrias | Neurociência de Funções Complexas

[vinheta ♫♫♫] Olá! Meu nome é Aldo Lucion e hoje eu gostaria de analisar a doença de Parkinson. Especialmente, o meu objetivo é estudar as causas da doença de Parkinson, e hoje nós vamos conversar um pouco sobre alterações da alfa-sinucleína, que é uma proteína lá das células e também alterações mitocondriais, que são bem descritas na doença de Parkinson.

Conhecimentos prévios são importantes para esta aula, especialmente de bioquímica da morte celular, da formação de agregados amiloides, bioquímica da alfa-sinucleína e também de mitocôndrias. Além disso, conhecimentos básicos sobre sinapse, que nós já vimos em outra oportunidade também são pertinentes a esta aula. Degeneração das células nervosas, esta é a base da doença de Parkinson.

Por que ocorre a doença de Parkinson? Por que neurônios morrem. O que eu quero analisar com vocês são as causas desta morte, da morte desses neurônios.

Olhando assim, uma figura ilustrativa do que ocorre lá na doença de Parkinson, nós temos aqui um neurônio cujo corpo celular está lá na substância negra, é um neurônio dopaminérgico que se projeta para neurônios que estão lá no estriado lá no caudado e no putâmen. E esses neurônios dopaminérgicos da substância negra fazem uma quantidade bastante grande de sinapses com os neurônios lá do estriado. Isso aqui numa pessoa saudável.

Por razões ainda não conhecidas, não bem conhecidas, a funcionalidade desta sinapse entre o neurônio dopaminérgico e os neurônios do estriado começam. . .

a funcionalidade começa a ficar comprometida Alguns aspectos nós vamos analisar do porquê elas ficam comprometidas. Por que essa funcionalidade fica comprometida? Há um comprometimento funcional do neurônio dopaminérgico com o neurônio estriado, progride até que este neurônio aqui.

. . da substância negra morre.

Morte desses neurônios que é a base da doença de Parkinson. O papel da alfa-sinucleína. Alfa-sinucleína é uma proteína pré-sináptica, uma proteína no neurônio pré-sináptico.

Que nós podemos ver aqui? O que nós estamos vendo aqui é simplesmente o terminal sináptico de uma célula dopaminérgica cujo corpo celular está lá em cima, dentro da substância negra. Então o corpo celular está na substância negra, o axônio se projeta aqui para um neurônio pós-sináptico que estaria aqui embaixo, lá no estriado.

O que nós estamos analisando é o terminal sináptico do neurônio dopaminérgico da substância negra. E o que nós vemos aqui, como em qualquer sinapse, a dopamina é armazenada nessas vesículas, aqui a esquerda o que eu estou descrevendo é uma pessoa saudável. Então, nós temos aqui a dopamina armazenada dentro das vesículas, quando chega um potencial de ação nesse neurônio dopaminérgico que vem lá da substância negra, ele promove o acoplamento dessa vesícula na membrana pré-sináptica e posteriormente promove a a liberação do neurotransmissor, no caso, dopamina.

Esse neurotransmissor é liberado nessa sinapse por exocitose e a dopamina vai fazer seu efeito lá sobre os receptores pós-sináptica, lá dos neurônios do estriado. O cálcio é muito importante para isso, além das proteínas de ancoramento que estão aqui nessa membrana pré-sináptica. Ou seja, a vesícula, é necessária ela se ancorar nessas proteínas para depois ela se romper e liberar o seu conteúdo de neurotransmissores.

Nesta figura aqui, esses losangos vermelhos, eles expressam, eles mostram a alfa-sinucleína. Alfa-sinucleína é uma proteína fisiológica, todos  nós temos. Ela parece ser importante nesse processo de acoplamento da vesícula com a membrana pré-sináptica.

Ou seja, alfa-sinucleína é uma proteína importante no processo de transmissão sináptica. Ela existe, fisiologicamente, essa alfa-sinucleína na sua forma monomérica. Nesta forma, ela se dilui no citoplasma, ela é solúvel aqui no citoplasma e ela exerce lá seu papel na transmissão sináptica.

Por razões ainda não conhecidas, essa alfa-sinucleína, esses monômeros de alfa-sinucleína se aglomeram, se aglomeram formando aglomerados bastante grandes, filamentosos. Elas, as proteínas se ligam às essas alfas-sinucleínas, ligam umas às outras formando estes filamentos bastante extensos, e nesta forma não-solúvel, estes filamentos de alfa-sinucleína. .

. nessa forma não-solúvel, ela compromete a liberação do neurotransmissor. Compromete o ancoramento da vesícula sináptica na membrana pré-sináptica.

Portanto, compromete, impede a liberação do neurotransmissor, como ele quer mostrar aqui na figura. Além disso, nesta forma filamentosa, nesses aglomerados de alfa- sinucleína, essa estrutura acaba por  si só matando a célula pré-sináptica. Então, a morte do neurônio da substância dopaminérgica lá da substância negra começa aqui na sinapse, depois a morte vai até lá, o corpo celular.

Olhando então, assim, uma dimensão um pouco maior, aqui bem à esquerda nós temos a situação fisiológica, então os terminais sinápticos dos neurônios dopaminérgicos, aqui dentro a alfa- sinucleína nesses losangos vermelhos, na sua forma monomérica fazendo o seu papel ali na sinapse com os neurônios lá do estriado. Quando essa alfa-sinucleína começa, por razões ainda desconhecidas, aglomerar-se  formando esses oligômeros, inicia a deterioração funcional dessa sinapse. Essa sinapse começa a ficar comprometida, ela começa a deixar de exercer a sua função.

Esses aglomerados tendem a aumentar cada vez mais, formando essas fibrilas amiloides e isso definitivamente compromete a sinapse, mais do que isso, mata o neurônio pré-sináptico lá, um neurônio dopaminérgico cujo corpo celular está lá dentro do núcleo da substância negra. Esse é um aspecto importante que eu gostaria de ressaltar, que a propagação intercelular daqueles filamentos amiloides patogênicos. Houve uma alteração patológica daquelas alfa-sinucleínas.

Esse processo patogênico pode se  transmitir para outras células da seguinte forma: nós temos aqui uma célula nervosa, lá um neurônio dopaminérgico, que por razões ainda não totalmente elucidadas, aquela alfa- sinucleína que está na sua forma monomérica começa a formar esses aglomerados, formando estes filamentos bastante grandes aqui, que tendem a matar esses neurônios. A questão é que esta forma doentia desses oligômeros aqui, essa forma patológica da alfa-sinucleína é capaz de sair da célula, desta célula contaminada inicialmente. Sair e se transmitir e penetrar em outras células nervosas, espalhando, semeando aquela alteração que ocorreu aqui em outros neurônios.

Aumentando a abrangência da doença, ou seja, a doença existia nesta célula e ela é capaz de passar para outra célula. Ou seja, essa forma patológica desse. .

. oligômero sai dessa célula e passa para outra, contaminando células ao redor, espalhando, espalhando aquela forma patogênica. Um outro eixo de conhecimento da doença de Parkinson que se tem sido muito estudado, há alguns anos, são as alterações mitocondriais.

Está bem estabelecido que na doença de Parkinson nós temos alterações da funcionalidade dessa organela intracelular que se chamam mitocôndrias. Nós  temos aqui, nessa figura bem à direita da figura, nós vemos um passo inicial que há uma alteração funcional da alfa-sinucleína. Várias mutações foram descritas para que a alfa- sinucleína inicie aquele processo patogênico de se aglomerar.

Então, a alfa-sinucleína não se altera, há uma disfunção proteustática, ou seja, a homeostase proteica fica alterada, fica comprometida. E essa alteração da homeostase proteica leva a agregação da alfa-sinucleína. Essa agregação da alfa-sinucleína, aquela formação daqueles oligômeros, daqueles filamentos, daqueles aglomerados de alfa-sinucleína, desencadeia 2 alterações conhecidas e importantes.

Uma delas é a ativação da micróbia, que são as células gliais, lá do nosso sistema nervoso central e essas células são importantes para o processo inflamatório. Para o processo inflamatório. Então, essa forma alterada da alfa-sinucleína ativa essas células da glia que promove uma neuroinflamação, uma neuroinflamação.

E essa inflamação induzida por aquele aglomerado de alfa-sinucleína ativa vias, rotas intracelulares de morte celular. Essas células gliais tendem a ativar a morte celular. Então, esse processo de inflamação do sistema nervoso é uma via que mata o neurônio dopaminérgico.

A outra alteração importante da formação desses agregados de alfa- sinucleína patológicos é a redução da capacidade autofágica proteusomal. O que significa redução da capacidade autofágica proteusomal? Significa o seguinte: fisiologicamente, quando as moléculas de alfa-sinucleína.

. . fisiologicamente, uma pessoa saudável, a alfa-sinucleína, às vezes elas se ligam entre si, elas se ligam entre si algumas moléculas de alfa-sinucleína.

Nós temos sistemas fisiológicos endógenos próprios que quebram essas ligações que são formadas entre uma alfa-sinucleína e a outra. Então, esse sistema endógeno é capaz de retornar a situação normal da alfa-sinucleína. Ou seja, a alfa-sinucleína começa a se aglomerar, esse sistema vai lá e quebra e torna essa alfa-sinucleína novamente na sua forma monomérica e portanto solúvel.

Esse é um mecanismo fisiológico interno que nós temos. Com a formação desses agregados patológicos de alfa-sinucleína, essa capacidade autofágica proteusomal fica comprometida. Fica comprometida e reduzida, portanto aquele sistema fisiológico que normalmente promovia aquela quebra dos aglomerados de alfa-sinucleína deixa de funcionar.

E isso leva à morte celular por apoptose. O outro eixo de alteração que eu gostaria de analisar, está bem aqui à esquerda na figura, são as neurotoxinas. Ou seja, toxinas em geral do meio ambiente.

O MPTP, por exemplo, é uma toxina muito conhecida. Essas toxinas estão relacionadas a um comprometimento da função mitocondrial. Então, essas toxinas ambientais são capazes de alterar a função da mitocôndria, comprometem a função da mitocôndria, e como todos nós sabemos, as mitocôndrias são importantes sistemas de produção de energia celular, portanto uma alteração funcional das mitocôndrias leva a uma depleção de ATP, que por sua vez leva a uma excitotoxicidade, que por sua vez leva a apoptose e a morte neuronal.

E essa morte neuronal, a responsável pelos sintomas que são observados: sintomas motores e também sintomas não motores lá na pessoa, incluindo o déficit cognitivo. Há um outro aspecto que eu gostaria de ressaltar na doença de Parkinson, dos neurônios dopaminérgicos lá da substância negra, que são o íon-cálcio. O íon-cálcio é outro aspecto importante do funcionamento das células dopaminérgica da substância negra.

As células dopaminérgicos da substância negra são particularmente sensíveis ao cálcio. O cálcio, nessa célula, tende, o cálcio livre intracelular, tende a aumentar com facilidade, mais do que em outros neurônios. E este cálcio, esse aumento do cálcio livre intracelular  tende, compromete de fato o funcionamento das mitocôndrias, aumentando a disfunção mitocondrial, induzindo estresse oxidativo.

O estresse oxidativo induz à apoptose, induz morte destes neurônios. A relação entre a disfunção mitocondrial e o processo de agregação de formação daqueles filamentos de alfa-sinucleína, essa relação da disfunção mitocondrial com o  processo de agregação da alfa-sinucleína, não está completamente estabelecido. Existe uma série de evidências mostrando que essa disfunção mitocondrial induzida, por exemplo, por agentes lá do meio ambiente, induz à agregação da alfa-sinucleína formando aqueles aglomerados  bastante grandes, que por sua vez tendem a matar as células nervosas, mas essa ponte aqui não está totalmente elucidada.

Como resumo desta aula, eu gostaria de destacar que as causas da morte  das células dopaminérgicas, as causas são várias e ainda não bem conhecidas. Essas aulas que eu tenho feito sobre a doença de Parkinson procuram contribuir para o conhecimento desta matéria. A disfunção mitocondrial é certamente importante, é certamente uma importante causa para a doença de Parkinson.

As alterações dessa alfa-sinucleína ocorrem muito tempo  antes, de 15 a 20 anos antes dos sintomas motores. Era isso que eu gostaria de comentar  hoje. Muito obrigado pela atenção de vocês!