Parkinson, Aula 3: Microbiota e Neuroinflamação | Neurociência de Funções Complexas

[vinheta ♫♫♫] Olá! Meu nome é Aldo Lucion e nesta terceira aula sobre a doença de Parkinson, eu gostaria de analisar 2 aspectos que recentemente têm sido considerados como fatores causais da doença de Parkinson, que são a microbiota e o processo neuro-inflamatório. Para esta aula, alguns conhecimentos prévios me parecem importantes,  especialmente relacionados à fisiopatologia da doença de Parkinson, ao papel da glia no sistema nervoso e também das citocinas inflamatórias Cronologia da doença.

Esse aspecto  é essencial, é crucial nesta aula que nós vamos analisar hoje. Esta figura aqui, este gráfico aqui é muito interessante. Eu vou começar com este ponto aqui, mediano do gráfico.

Neste ponto aqui, a pessoa foi diagnosticada com doença de Parkinson. Começou a ter alguns sintomas motores, ela foi consultar um médico e foi diagnosticado: olha, tem doença de Parkinson. Esse é o momento do diagnóstico.

Este gráfico contêm 3 linhas. Esta linha aqui, mais fina, representa a perda dos neurônios dopaminérgicos. Então a gente pode observar que no momento do diagnóstico, já houve uma perda muito acentuada de neurônios dopaminérgicos lá da substância negra.

Ou seja, quando chega aqui ao diagnóstico da doença de Parkinson, já muitos neurônios lá da doença de Parkinson já morreram, em torno de 80% deles já morreram. E essa perda progride, aumenta assim com o passar do tempo. Neste outro tracejado aqui, nós vemos os sintomas motores, ou seja, no início não há sintomas significativos motores, o diagnóstico é feito quando começam os sintomas motores, a pessoa começa com tremores, alterações posturais e aí o diagnóstico é feito.

E esses sintomas motores tendem a progredir, a gravidade deles tende a progredir rapidamente, de forma muito intensa, mas pioram muito. Essa outra linha tracejada aqui, nós  observamos os sintomas não motores e é sobre esses sintomas não motores que eu gostaria focalizar hoje nossa nossa aula. Esses sintomas não motores iniciam em torno de 15 à 20 anos antes do aparecimento lá do sintoma motor.

Ou seja, esses sintomas não motores que são, por exemplo, a redução da capacidade olfativa, redução da sensação olfativa, chama-se iposmia, alterações do trânsito intestinal, constipação, alterações de sono, especialmente de sono paradoxal ou sono REM, estão relacionadas aqui, neste momento inicial da perda desses neurônios dopaminérgicos. São a fase inicial da doença de Parkinson que também se chama fase pré-motora. Pré-motora simplesmente, porque não há alterações motoras ainda.

Essas alterações não motoras, depois do diagnóstico e com o aumento da perda, ou seja, esse incremento importante da perda de neurônios dopaminérgicos, esses sintomas não motores também tendem a se agravar, aumentando aqui nessas fases mais distais da doença, comprometendo déficit cognitivo, por exemplo, que ocorre na doença de Parkinson. Comprometimento cognitivo, então. A procura dos pesquisadores, das pessoas que trabalham na área de Parkinson é entender o fenômeno aqui no começo, porque depois, quando há um diagnóstico motor aqui, a degeneração nervosa parece ser irreversível.

Daí já não tem como voltar atrás, tanto é que já até morreram grande parte da substância negra, já não existe mais. Então, a questão é saber o que ocorre aqui no começo e essa aula pretende contribuir para isso. Microbiota, a disbiose intestinal como possível fator causal da doença.

Microbiota são aqueles  microorganismos, bactérias especialmente que habitam nosso corpo, especialmente no tubo digestivo. Pode ser na pele, na saliva, eles vivem ali. Antigamente se chamava flora intestinal, o nome correto é microbiota.

E essas alterações da microbiota que se chama disbiose intestinal, parece estar relacionada à origem da doença de Parkinson, lá no início, quando ainda não há sintomas motores. Então, mais recentemente, tem sido descrito esse eixo tubo digestivo e cérebro. Ou seja, a relação entre o nosso tubo digestivo e o cérebro.

Então aqui no tubo digestivo nós temos lá, esses desenhozinhos aqui, mostram as bactérias que habitam ali normalmente nosso tubo digestivo, elas estão lá, existem aos milhões aqui dentro. Numa disbiose, ou seja, numa alteração dessa microbiota, induzida  por exemplo por toxinas ambientais, elas alteram essa microbiota do tubo digestivo, essa alteração, essa disbiose leva a uma ativação do sistema imunológico cerebral, que é uma ativação da micróglia, e isso promove uma neuroinflamação, e esta neuroinflamação que está relacionada à formação daquelas alterações patológicas da alfa-sinucleína, aquelas agregações patológicas da alfa-sinucleína. No caso da doença de Parkinson ou a deposição daqueles beta amiloides, no caso da doença de Alzheimer que nós vamos ver outro dia.

Então, alterações lá da. . .

dessa microbiota, podem induzir um processo inflamatório. Eu gostaria de deixar claro, neste momento, que essa alteração da microbiota, das bactérias lá do tubo digestivo, não são as bactérias que vão lá no nosso cérebro, contaminar o cérebro, induzir essas alterações aqui. Não são as bactérias por si só, as bactérias ficam ali no tubo digestivo, elas não saem dali.

Mas, o que elas fazem é ativar um processo inflamatório, elas ativam sistemas endógenos do nosso corpo, inflamatórios, e é este processo inflamatório que está relacionado àquela alteração básica lá da doença de Parkinson, que é a agregação da alfa-sinucleína. Olhando de forma mais assim, um pouco mais detalhada, então nós vemos aqui embaixo o nosso tubo digestivo com todas as suas bactérias lá no seu interior, numa situação fisiológica, numa situação normal. Nós convivemos com elas e elas são muito importantes, essas bactérias lá que formam a microbiota.

Elas estão relacionadas à secreção de metabólitos, por exemplo, a produção de vitaminas, a produção de neurotransmissores importantes para o funcionamento do nosso corpo, a produção de hormônios. No entanto, uma alteração dessa microbiota, que se chama disbiose, pode produzir proteínas patogênicas, proteínas patológicas. Pode induzir a formação de citocina.

Citocina são moléculas inflamatórias produzidas pelo nosso sistema imunológico. Então, essas citocinas são produzidas por essa alteração da microbiota intestinal. Além disso, essa disbiose pode produzir neurotoxinas, e estes elementos patológicos podem se conectar com o cérebro, ou através do nervo vago.

O nervo vago que inerva, ele vem aqui do nosso cérebro, inerva nosso tubo digestivo. Essas proteínas patogênicas, por exemplo, podem migrar através. .

. por dentro assim, do nervo vago até lá o cérebro, por exemplo, alfa-sinucleína. Aqueles agregados de alfa-sinucleína que são o sinal clássico e o sinal de diagnóstico da doença de Parkinson, que ocorre lá na substância negra do nosso cérebro.

Essa agregação de alfa-sinucleína começa a ocorrer aqui no tubo digestivo e essa alfa-sinucleína pode progredir, alterada, essa alfa-sinucleína patogênica pode progredir por dentro do nervo vago até o nosso cérebro. Além disso, a outra conexão que existe entre o tubo digestivo e o nosso cérebro envia circulação sanguínea. E aqui 2 elementos, 2 fatores podem contribuir para o transporte, para a ação dessas proteínas patogênicas, ou daquelas neurotoxinas aqui do tubo digestivo.

Dois fatores. Primeiro: esse processo inflamatório, intestinal pode aumentar a permeabilidade desta membrana intestinal facilitando a saída dessas. .

.  facilitando a saída dessas proteínas patogênicas, ou dessas neurotoxinas. Volto a enfatizar: não são as bactérias que saem daqui, vão contaminar o cérebro, elas ficam ali.

Um outro fator que ocorre nesse processo inflamatório crônico é um comprometimento da barreira sangue-cérebro. Nosso cérebro está, até certo ponto, isolado da circulação sanguínea por esta barreira sangue-cérebro, e nesse processo inflamatório há uma redução dessa barreira sangue-cérebro. Portanto, expondo nosso cérebro a essas toxinas que são produzidas aqui na periferia.

Esta figura aqui, nós já vimos noutra oportunidade, é para exemplificar que as alfa-sinucleínas que são alteradas numa célula, por exemplo, lá nas células do tubo digestivo, e a formação desses agregados, desses aglomerados aqui de alfa-sinucleína são formados inicialmente lá nas células do tubo digestivo. Elas progridem. .

. essa alteração patológica que progride por dentro do nervo vago e vai colonizar, vai formar novos agregados patológicos de alfa-sinucleína lá no cérebro da pessoa, mas primeiro ocorreu ali no tubo digestivo. Neuroinflamação.

Eu gostaria de sistematizar aqui alguns aspectos que nós acabamos de ver, mas de forma assim, mais esquemática sobre a neuroinflamação. Então, um processo inflamatório  inicial, lá no nosso tubo digestivo, por exemplo, com pesticida, poluentes, agentes ambientais tóxicos, induz, ou seja, desencadeia uma resposta imunológica pelo nosso tubo digestivo. E essa reação inflamatória lá do nosso tubo digestivo impactam, altera a microbiota.

Altera. . . 

produz uma disbiose. Altera microbiota, aumenta a permeabilidade intestinal e aumenta a expressão e a agregação de alfa-sinucleína. Então, aquela resposta inicial que ocorre lá no tubo digestivo, altera microbiota, altera a permeabilidade do intestino e aumenta a agregação dessa alfa-sinucleína, essa proteína, que é a base da doença de Parkinson.

Então, essa sinucleinopatia pode ser transmitida, ela ocorre lá inicialmente no tubo digestivo, transmitida do tubo digestivo para o cérebro por dentro do nervo vago. E essa inflamação intestinal induz uma inflamação sistêmica, e essa patologia da sinucleína promove uma inflamação no cérebro. Ou seja, a inflamação lá do tubo digestivo acaba induzindo uma inflamação no cérebro, uma neuroinflamação através da ativação das células gliais.

E essa neuroinflamação é, como nós vimos na outra aula, é um processo que leva à morte dos neurônios dopaminérgicos lá da substância negra, que é o que ocorre na doença de Parkinson. Além disso, aquele aumento da permeabilidade intestinal induzida pela inflamação intestinal e a disbiose, leva a uma inflamação crônica do intestino aumentando a sua permeabilidade e induz uma inflamação, uma inflamação sistêmica, não um processo infeccioso, não são bactérias que estão lá no nosso sangue, mas sim um processo inflamatório, uma reação inflamatória que aumenta a permeabilidade sangue-cérebro. Ou seja, aumenta a permeabilidade daquela barreira sangue-cérebro comprometendo, expondo lá o nosso cérebro à reação dessas citosinas inflamatórias.

Como resumo desta aula, eu gostaria de destacar que as causas da morte das células dopaminérgicas são várias e ainda não bem conhecidas. As alterações da alfa-sinucleína ocorrem inicialmente lá no intestino, vários anos antes do aparecimento dos sintomas motores lá, o tremor, por exemplo, da doença de Parkinson. O processo inflamatório intestinal pode ser transmitido ao sistema nervoso central via sanguínea, ou via nervo vago, o processo inflamatório.

Esse último aspecto aqui, talvez seja a essência da aula, é de que. . .

se a gente conhece os mecanismos iniciais do desencadeamento da doença, intervenções terapêuticas mais eficazes, no sentido de prevenir o desenvolvimento da doença, podem ser conseguidas. Então essa aula pretende ressaltar esses aspectos da alteração da microbiota. Existem vários pontos ainda não conhecidos dessa relação entre o tubo digestivo e o nosso cérebro, e em vários pontos ainda não comprovados.

Mas parece existir uma relação muito densa, muito próxima entre a alteração da microbiota e a consequente alteração lá da fisiologia, e portanto da morte de neurônios do nosso sistema nervoso central. Muito obrigado pela atenção de vocês!