Sinalização celular

oi oi turma tudo bem aula de hoje é sobre sinalização celular [Música] e essa aula uma continuação da aula sobre membrana celular hoje a gente vai falar sobre os princípios da regulação celular a sinalização por meio de receptores acoplados a proteína g ou a enzimas e também outras vias alternativas de sinalização na regulação gênica a gente vai escrever algumas das características de alguns desses sistemas de comunicação entre as células é a gente também vai ilustrar alguns princípios gerais pelos pais qualquer sistema regulatório seja ele dentro ou fora da célula é capaz de gerar processar ou

responder a determinados sinais o que que é tão importante fazer a comunicação celular quando a gente tem uma mudança no ambiente as células vão responder e de certa forma vou se adaptar a essa mudança cada célula desde a mais simples até a mais sofisticada sempre monitora alterações do meio interno e externo também vai processar informações adquiridas e vai responder de forma de quatro células mais simples como organismos unicelulares geralmente alteram seu comportamento e resposta alguma alteração de nutrientes ou toxinas das células de organismos multicelulares geralmente têm um comportamento mais complexo elas detectam e respondem a

vários sinais intra e extracelulares e vão controlar vários aspectos da sua vida do meio de todos nós temos de comunicação das células a gente tem a presença de proteínas que produzem sinais que são enviados de um lugar para outro nosso corpo ou dentro da própria célula e esses sinais geralmente são processados integrados com outros sinais para que a gente possa ter uma comunicação clara e efetiva entre as células e as nossas células então vão ter contato com vários e vários sinais dependendo do tipo de sinal do tipo de receptor do tipo de resposta que a

célula estiver em relação a esse sinal ela pode ter diferentes efeitos ou ações por exemplo a gente tem sinais que induzem a sobrevivência da célula a gente tem outros sinais que induzem o crescimento divisão ou até mesmo a diferenciação e por fim a gente tem sinais que também podem induzir a morte da célula e aqui a gente tem um exemplo de uma via de sinalização de uma forma geral como que acontece essa sinalização a gente tem moléculas sinalizadoras extracelulares que vão interagir com proteínas na membrana da célula essas proteínas são receptoras no momento em que

a gente tem interação entre uma molécula de sinalização e uma proteína receptora vão acontecer alterações intracelulares por exemplo a gente pode ter ativação ou inibição de determinadas enzimas ou proteínas essa modificação na atividade de enzimas intracelulares pode fazer com que a gente tenha efeitos muito variados na célula dependendo do tipo de proteína efetora que vai ser ativada por exemplo a gente pode ter alterações no metabolismo pode ter também alteração na expressão gênica ou ainda pode ter alterações na forma da célula o outro detalhe muito importante é que o efeito que a célula vai apresentar a

partir da interação de uma molécula sinalizadora com o receptor vai depender de todo esse conjunto de fatores para explicar isso a gente tem o exemplo da acetilcolina existem tipos celulares diferentes que são especializados para responder de maneiras diferentes acetilcolina em alguns casos acetilcolina se liga à proteínas receptoras similares no caso receptores acoplados a proteína g como vocês podem ver nas células marca-passo cardíaca e na célula da glândula salivar no entanto os sinais intracelulares produzidos são interpretados de forma diferente por essas células especializadas em diferentes funções assistiu colina na célula marca-passo cardíaca vai induzir uma resposta

de redução na velocidade da contração cardíaca já na célula da glândula salivar ela vai ter um efeito indutório som a depressão por outro lado sítio colina pode ligar em outras células por exemplo célula muscular esquelética onde ela vai interagir com o receptor diferente agora o receptor ionotrópico que é um receptor acoplado a um canal iônico nesse caso assistiu colina vai permitir com que a gente tem a entrada de íons que vão promover a contração do músculo esquelético ou seja temos a mesma molécula assistiu colina ligando em diferentes tipos de receptores ou até mesmo e receptores

idênticos tendo efeitos totalmente diferentes dependendo do tipo de célula em que ela vai se ligar em algumas características do sistema de transmissão de sinal a primeira característica especificidade em o funcionamento que lembra a interação entre enzima e substrato a gente tem também nesse sistema de transmissão de sinal uma alta afinidade entre um determinado ligante ou molécula sinalizadora e o seu receptor existem determinadas moléculas que vão ligar especificamente em determinados receptores moda característica importante é a amplificação em algumas situações quando a gente tem a ligação de uma molécula sinalizadora no receptor a gente induziu uma cascata

de reação enzimática intracelular isso permite que a gente tenha a amplificação eu abrir sensibilização ou adaptação também uma característica muito importante da transdução de sinal quando a gente tem ativação excessiva de um receptor pode acontecer que um circuito de retroalimentação é disparado e isso faz com que a gente tenha o desligamento do receptor ou a remoção do receptor da superfície da célula e uma última característica é a integração pode acontecer que a gente tem em algumas situações sinais opostos ligando sobre uma determinada célula ao as células que recebem esses sinais opostos obviamente vão fazer a

sua integração e quem for mais forte vence se a soma desses sinais for suficiente para ter uma resposta a resposta vai acontecer e para colocar um pouco mais no chão que tipo de sinal a célula pode receber do que a gente tá falando a gente pode ter vários sinais importantes por exemplo para o desenvolvimento de células também fatores de crescimento antígenos lipoproteínas oligossacarídeos da superfície celular componentes de matriz extra-celular micro-organismos outros patógenos todos são os sinais que podem ativar algum efeito na célula hormônios nutrientes neurotransmissores também são exemplos de sinais que as nossas células podem

receber além disso a luz o toque mecânico odores sabores todos esses são sinais importantes nas nossas células e dependendo do tipo de célula de como ela está estruturada existem diferentes formas de sinalização na sinalização dependente de contato as células precisam estar em contato direto membrana membrana a sinalização parácrina depende de mediadores locais que são liberados no espaço extra-celular e agem sobre células vizinhas na sinalização sináptica realizada por neurônios ocorre a transmissão de sinais elétricos ao longo dos seus axônios e a liberação de neurotransmissores na sinapse que geralmente estão localizados longe do corpo celular neuronal e

a sinalização endócrina depende de células endócrinas que secretam hormônios para a corrente sanguínea e que serão a partir daí distribuídos para todo o corpo muitas essas moléculas sinalizadoras de um mesmo tipo participam de vários tipos de sinalização por exemplo para afinar sináptica endócrina em mente a diferença entre elas está na velocidade na seletividade com que esses sinais são enviados para as células-alvo e em relação aos tipos de receptores nós temos receptores de superfície celular e receptores intracelulares a maioria das moléculas de sinalização e hidrofílica ou seja ela não tem a capacidade de atravessar a membrana

da célula ao por isso ela precisa se ligar no receptor de superfície quando isso acontece vai acontecer a geração de sinais do interior essa célula ao por outro lado algumas moléculas de sinalização pequenas conseguem se difundir através da membrana plasmática e ligam em proteínas receptoras no interior da célula alvo muitas dessas moléculas pequenas são hidrofóbicas e são pouco solúveis em água por isso são transportados no sangue ou em outros fluidos extra celulares ligados em proteínas carreadoras antes de interagirem com a célula-alvo essas moléculas sinalizadoras obviamente precisam se dissociar das proteínas carreadoras o inicialmente a gente

vai falar sobre os receptores de superfície existem três tipos de receptores de superfície importantes são aqueles receptores acoplados a canais iônicos os receptores acoplados a enzimas e os receptores acoplados a proteína g tá começando então pelos receptores acoplados a canais iônicos eles também são chamados de canais iônicos controlados por transmissores esses canais iônicos são fundamentais para sinalização em neurônios e outras células dois tipos de receptores acoplados a canais iônicos são destacados o primeiro tipo são os canais iônicos controlados por ligantes e o segundo os canais iônicos controlados por voltagem ou potencial de membrana é um

exemplo de canal iônico controlado por ligante é o receptor nicotínico de acetilcolina como vocês podem ver nessa figura esse receptor é um canal iônico com sítios de ligação para assistir o colina quando assistiu colina não está ligada no receptor o canal está fechado no estado de repouso no momento em de acetilcolina liga no canal ele vai abrir e vai permitir a passagem a favor de gradiente de concentração de íons sódio e cálcio de forma específica no momento em que a sentiu colina é desligada no receptor ele novamente vai fechar na figura de baixo vocês podem

ter uma visão do receptor nicotínico de assistir colina visto de cima esses receptores acoplados a canais iônicos geralmente têm uma estrutura que lembra um barril o receptor nicotínico de acetilcolina é muito importante na junção neuromuscular onde ele vai ter um papel crucial na contração muscular e os canais iônicos dependentes de voltagem permanecem fechados durante o potencial de repouso eles terão alteração estrutural no momento em que tiver uma corrente de despolarização o mecanismo de controle dos canais sensíveis a voltagem envolve o movimento perpendicular ao plano da membrana de um peptídeo transmembrana com uma alta densidade de

cargas esse peptídeo transmembrana com alta densidade de cargas vai funcionar como um sensor de voltagem os canais iônicos dependentes de voltagem tem um papel muito importante na sinapse no sistema nervoso central na pré sináptica gente geralmente têm muitos canais de cálcio controlados por voltagem então quando tem uma corrente de despolarização eles vão abrir permitir entrada de cálcio e essa entrada de cálcio vai ter um papel importante na fusão da vesícula contendo neurotransmissores que uma membrana celular fazendo portanto a exocitose dos neurotransmissores e aí e agora sobre os receptores enzimáticos ligados a tirosina quinase esses receptores

possuem o sítio ativo emcima tipo na face citoplasmática ou seja na face intracelular esse domínio no citoplasma é uma proteína quinase que fosforila resíduos de tirosina em alvos específicos como principais exemplos dessa classe de receptores nós temos os receptores de insulina e do fator de crescimento da epiderme bgs e esse tipo de receptor tirosina-quinase também é muito comum para outros fatores de crescimento por exemplo f f v f ou mdf o que esses fatores fazem por exemplo ngf que é o fator de crescimento neuronal estimula a sobrevivência o crescimento de neurônios ufgf que nesse caso

não é a federação gaúcha de futebol mas é o fator de crescimento de fibroblastos e estímulo à proliferação de vários tipos celulares e o fator de crescimento endotelial vascular vegf é importante para a angiogênese ea criação de novos vasos e mais algumas informações sobre receptor de insulina que é o principal representante dessa classe de receptores enzimáticos ligados a tirosina quinase na porção extracelular existe o sítio de ligação da insulina no momento em que a insulina liga no receptor vai acontecer a ativação desta tirosina-quinase na parte interna da célula essa tirosina-quinase mas fosforila resíduos de tirosina

no caso do receptor da insulina a gente vai ter autofosforilação desse servidos detalhe lembrando que na bioquímica quando a gente fala resíduos em uma proteína a gente quer dizer naquele aminoácido resido nesse caso não é a resido sobrou o arco lixo não cozido é o aminoácido então a gente vai ter a fosforilação em alguns aminoácidos tirosina que estão nessa protegida e depois de sofrer assalto fosforilação o receptor de insulina vai fosforila o irs-1 também resíduos de tirosina o que que é o irs-1 um nome bastante óbvio substrato do receptor de insulina tá sigla do inglês

a roda de sinalização por meio da qual a insulina regula a expressão de genes específicos envolve uma cascata de proteínas quinases em que cada uma delas ativa a próxima à insulina portanto vai ativar uma cascata de map quinases depois de várias etapas a gente tem a estimulação da transcrição ea tradução de um conjunto de genes necessários para a divisão celular e a insulina apresenta vários efeitos nas células alto por uma outra via o irs-1 vai favorecer a força relação da jessica três deixando ela inativa a jéssica 3 inativada por fosforilação não consegue converter a glicogênio

sintase em sua forma inativa por fosforilação de maneira que a glicogênio sintase e permanece ativa ou seja o que acontece à insulina vai estimular a síntese de glicogênio por deixar a glicogênio sintase enzima importante desse processo ativa outro efeito importante da insulina é que ela estimula o movimento do transportador de glicose glut4 de vesículas internas da célula para a membrana citoplasmática aumentando dessa forma a captação de glicose a outra classe importante de receptores de superfície são aqueles acoplados à proteína g esse tipo de receptor apresenta sete segmentos transmembrana existe uma enzima ligada a membrana plasmática

que forma um segundo mensageiro no momento em que o receptor é ativado a proteína ligante de gtp que liga essa enzima vai promover a sua ativação e como acontece o funcionamento desse receptor então inicialmente o receptor está inativo não tem nenhuma molécula sinalizadora ligada a ele e à proteína g na porção entra celular está inativa essa proteína é formada por três unidades alfabeta e gama quando ela está inativa ela tem na sua unidade alpha uma molécula de gtp ligada quando uma molécula sinalizadora interage com o receptor acoplado a proteína g o gdp vai ser desligado

e vai ligar um gtp no seu lugar isso faz com que aconteça uma dissociação entre essas unidades da proteína g a porção alpha vai desligar das porções beta e gama e a proteína g passa se tornar ativa o receptor vai ficar ativo enquanto a molécula de sinalização estiver ligado a ele por isso ele pode catalisar ativação de várias moléculas de proteína g é um exemplo de receptor acoplado a proteína g e o receptor de adrenalina como nos outros receptores acoplados a proteína g a ligação da molécula que no caso adrenalina ao sítio no receptor no

caso receptor beta-adrenérgico vai promover uma alteração conformacional no domínio intracelular desse receptor que vai afetar a sua interação para proteína g promovendo a troca do gdp pelo gtp e consequentemente a ativação dessa proteína quando a proteína c ativada ela pode ativar sua proteína efetora nós temos alguns tipos diferentes de proteínas efetuadas no caso da sinalização da adrenalina no receptor beta-adrenérgico a proteína efetora é a adenilil ciclase a adenilil ciclase uma proteína integral de membrana plasmática com sítio ativo na face entra celular seja citoplasmática quando ativada esta enzima catalisa a síntese de a m psíquico a

partir de atp ampc clico por sua vez ativa alostérica mente a proteína quinase dependente de ampc fico também chamada de proteína quinase a ou pecar a essa proteína que nave agora ativada vai catalisar a fosforilação de resíduos de serina ou treonina em proteínas alvo e a ligação do mp cecre para subir unidades reguladoras da proteína-quinase aqui é um tetrâmero seja formada por quatro cinco unidades vai induzir uma mudança de conformação causando a dissociação das subunidades catalíticas e dessa forma ativando a enzima a liberação da sociedade catalíticas requer a ligação de moléculas gmp cíclico nas unidades

reguladoras como vocês podem ver nessa figura à direita mas o que o aumento da atividade da proteína quinase a vai provocar na célula-alvo e ela pode por exemplo mudar o perfil de transcrição gênica então lá pode induzir a ativação de transcrição gênica a proteína quinase a pode fosforila uma outra proteína reguladora chamada creme após a fosforilação essa proteína pode recrutar o que o ativador que vai estimular transcrição de alguns genes o outro exemplo da ação da proteína quinase a é a cascata de adrenalina esse é um exemplo bem importante da amplificação de sinal aquilo que

foi comentado no início da aula a ligação de uma adrenalina um receptor beta-adrenérgico vai ativar diversas moléculas de proteína g cada uma delas vai ativar uma adenilil ciclase adenilil ciclase vai atuar produzido muitas moléculas de m psíquico a proteína quinase ativa vai atuar sobre uma outra quinase da fosforilase b e nativa tornando ela ativa que por sua vez vai fosforila a glicogênio fosforilase b deixando ela também ativa essa enzima vai atuar sobre o glicogênio promovendo a glicogenólise nesse caso da cascata de adrenalina pode-se observar que a ativação de poucas moléculas lá no receptor beta-adrenérgico vai

causar como efeito final a liberação de muitas muitas moléculas de glicose e existem vários outros tipos de enzimas e situações que dependem da proteína-quinase ar além da degradação do glicogénio assim se de glicogênio também depende das enzimas enzimas importantes da regulação do metabolismo energético com a piruvato quinase a piruvato desidrogenase também dependendo da proteína-quinase a mobilização de cresceu glicerois ea oxidação de ácidos graxos bem como a regulação da glicólise e gliconeogênese também fazem parte dessa lista a gente também pode citar vários hormônios que utilizam o e psíquico como segundo mensageiro por exemplo corticotropina o as

e th o hormônio folículo estimulante fsh adrenalina foi usado aqui como exemplo glucagon hormônio luteinizante lh algumas próxima grande nas serotonina entre outros e além de ativar adenilil ciclase for mandar mp cíclico e ativando a proteína quinase a a gente tem um outro sistema efetor que também pode ser ativado pela proteína g acoplada ao receptor esse outro sistema envolve uma enzima chamada a fosfolipase c com essa em cima dois segundos mensageiros intracelulares são produzidos a partir de um fósforo lipídio de membrana a gente vai formar o inositol 145 trifosfato o ip3 e o dia se

o glicerol esses dois segundos mensageiros contribuem para ativação da proteína quinase c pelo aumento dos níveis de cálcio intracelulares mp3 também vai ativar outras enzimas dependentes de cálcio além da proteína-quinase ser portanto o cálcio também vai atuar como segundo mensageiro mp3 liga em um canal de cálcio controlado por um receptor específico e vai promover o aumento de cálcio intracelular o retículo endoplasmático em alguns exemplos onde a gente tem a ação da fosfolipase c ativada pela proteína g nas plaquetas ação da trombina importante na agregação plaquetária raça de uma colina no pâncreas promovendo a secreção de

amilase acetilcolina no músculo liso promovendo a contração muscular e além da proteína quinase c o cálcio aumentado no citoplasma principalmente por causa do aumento do iptu cês pode ligar em algumas proteínas ligadoras de cálcio uma dessas proteínas e a calmodulina quando ocorre então a formação do complexo cálcio-calmodulina a gente pode ter ativação de algumas enzimas uma dessas enzimas é a proteína quinase dependente de cálcio-calmodulina também chamada de cálcio-calmodulina finalize nós temos vagas proteínas que são reguladas por cálcio e calmodulina por exemplo adenilil ciclase no cérebro canais de liberação de cálcio do retículo endoplasmático proteínas envolvidas

em sinalização de o fato óxido nítrico sintase outras é importante também a cálcio a tpa da membrana plasmática também chamada de bomba de cálcio e agora uma visão geral dos receptores acoplados a proteína g e acoplados a enzimas dos receptores acoplados a proteína g quando ativados vão ativar a proteína g que vai atuar sobre diferentes sistemas efetores adenilil ciclase promovendo aumento de m psíquico e proteína quinase ar ou então a fosfolipase c e vai liberar dia sim glicerol e epps esse p3 aumenta o cálcio que pode ligar na calmodulina ativando proteína quinase c e cálcio

como dolina que nasce esses três sistemas podem alterar transcrição gênica ou então ligar em diferentes proteínas alvo promovendo diversos efeitos celulares os receptores acoplados a enzimas vão atuar em cascatas diferentes principalmente nas map quinases é importante ressaltar que esses sinais podem ser cruzar o último tipo de receptor é o receptor nuclear existem várias moléculas de sinalização que são pequenas e hidrofóbicas por causa disso elas conseguem se difunde através da membrana das células alvo e conseguem interagir com receptores intracelulares geralmente essa situação leva a regulação da transcrição gênica exemplos de moléculas de sinalização que fazem isso

inclui hormônios esteroides hormônios da tireoide retinóides e a vitamina b e essas moléculas são transportadas até o tecido-alvo por proteínas transportadoras quando chegam até a célula vão dissociada essas proteínas vão fazer difusão pela membrana plasmática e ligar a receptores proteicos dentro da célula no caso de hormônios a sua ligação vai alterar a conformação do receptor essa alteração não faz com que ele liga em regiões reguladoras específicas regulando a transcrição de alguns clientes aumentando ou diminuindo a taxa de formação de rna mensageiro os níveis alterados do produto regulado pelo hormônio é que vão produzir a resposta

celular a esse hormônio é o tipo importante de integração de sinal que pode acontecer também é uma interação entre quinases e fosfatases tomando como exemplo então a gente teria um estímulo a que atuaria sobre o receptor ar e formaríamos segundo mensageiro esse segundo mensageiro ativar ia uma proteína quinase as quinases foram seus substratos tão substrato proteico ativado pela quinase deixaria ele fosforila tu também nesse exemplo o substrato proteico fosforilado seria o responsável pela resposta da célula ao estímulo à por outro lado como isso pode ser regulado a gente pode ter um estímulo b que vai

atuar um receptor b e vai ativar a produção de um segundo mensageiro diferente nesse caso esse segundo mensageiro vai ativar uma fosfatase as fosfatases promovem desfosforilação do seu substrato ainda nesse exemplo o substrato proteico não fosforilado não teria um efeito feed e dessa forma estímulos diferentes a e b podem atuar sobre receptores diferentes a e b formando segundos mensageiros diferentes que vão atuar sobre enzimas efetoras diferentes esses sinais estão integrados pela célula e dependendo da soma de sinais a gente vai ou não ter uma resposta e o outro aspecto interessante sobre a sinalização celular é

que ela pode promover respostas rápidas ou lentas na célula-alvo então temos de novo uma molécula de sinalização que vai interagir com uma proteína receptora na superfície celular se as modificações intracelulares decorrentes dessa interação da molécula sinalizadora com a proteína resultar em alteração na função de proteínas eu posso ter uma resposta rápida essa resposta rápida corresponde de segundos a minutos por outro lado se as modificações intracelulares incluir em uma alteração na síntese da proteína e não somente na função a resposta deve ser mais lenta deve demorar de minutos a horas importante ressaltar que mudando função ou

since de proteínas a gente vai acabar modificando a makinária no citoplasma da célula e consequentemente vai mudar o comportamento da serra e existem algumas situações que podem acontecer no processo de adaptação ou de sensibilização quando o sinal dura muito tempo pode acontecer o sequestro do receptor ele pode ser trazido de volta para vesículas dentro da célula ele também pode sofrer que a gente chama de retro regulação onde ele vai ser trazido para dentro da célula e destruindo existem vias que também podem inativar o receptor ou ainda e na ativar proteínas importantes dos processos de sinalização

celular e por fim a gente ainda pode produzir proteínas que inibem a própria sinalização eu estou nessa aula a gente viu que todas as células tem mecanismos de transdução de sinal específicos e altamente sensíveis vários estímulos ou moléculas sinalizadoras vão atuar sobre as células alvo por meio de interação com proteínas receptoras essas proteínas receptoras podem ser os mais variados tipos e podem promover alterações muito diferentes no interior da célula gerando respostas também diferentes os receptores vou ligar a uma molécula sinalizadora iniciar um processo que geralmente envolve amplificação de sinal integrar esse sinal com sinais de

outros receptores na mesma célula e transmite a informação pelas células se o sinal persistir por muito tempo geralmente a de sensibilização forró da pressão vai terminar com essa resposta e essa foi a aula de hoje espero que eu gosto até a próxima se você já temos a mesma molécula assistiu colina ligando assim de o ganso e a molécula de sinalização que vai ativar se era uma alva tudo tem papel importante na claro que não quer mais legal do mundo é só falta importante do palácio e aí