Curso de Farmacologia: Aula 25 - Diabetes - Insulinoterapia

Olá meus caros alunos Voltamos com a segunda parte da aula farmacologia da diabetes na primeira parte nós vimos a fisiopatologia como ocorre todos os sintomas como ocorre a doença de uma forma geral diabetes tipo 1 diabetes tipo do agora nós vamos iniciar o tratamento da diabetes Vamos iniciar essa aula com o tratamento da diabetes do tipo 1 diabet do tipo 1 é tratada basicamente com reposição de insulina ou seja com insulinoterapia plena isso ocorre obviamente porque um dos o principal problema da diabetes tipo 1 é que as células betas elas são incapazes de produzir insulina

então há necessidade de que haja reposição desse hormônio que não é produzido pelo paciente diabético então nessa aula nós veremos o tratamento da diabetes do tipo um para falarmos do tratamento através da reposição de insulina é importante que nós entendamos Como as células Beta elas liberam insulina de que forma elas liberam insulina né a partir desse gráfico nós podemos verificar que a insulina é liberada em duas fases bem distintas uma fase que é considerada liberação rápida e ela ocorre em bolos ou seja em grande quantidade de insulina vai ser liberada em pouco tempo isso ocorre

mediante alguns estímulos como por exemplo glicose obviamente glicose no sangue vai induzir a produção de insulina mas também aminoácidos vai fazer isso fármacos hipoglicemiantes como sulfona glucagon também vai induzir a liberação de insulina hormônios gastrointestinais as incretinas nós veremos isso principalmente na aula de hipoglicemia antis sorais e isso vai liberar uma grande quantidade de insulina porque na verdade vai liberar a insulina que está preprod aquela insulina estocada nas células Beta Então as células Beta elas não precisam de glicose para sintetizar insulina elas sintetizam a insulina elas armazenam a insulina em vesículas intracelulares mas a liberação

depende da glicose como nós vimos na aula passada e como nós podemos ver é estocada em grande quantidade e essa insulina é liberada muito rapidamente por isso nós observamos que ao ingerir um alimento depois de algum tempo de jejum nós observamos um aumento muito grande da quantidade de insulina circulante no plasma sanguíneo essa insulina ela tende a diminuir Também depois de alguns minutos ela tende a diminuir mas ela permanece em um platô constante se por acaso Se mantiver os mesmos estímulos principalmente aquele estímulo da glicose é a segunda fase da liberação da insulina que é

chamada de liberação lenta e é chamada de liberação lenta porque a quantidade de insulina é muito menor do que aqueles aquele bolos de insulina que foi liberado no início e essa é quantidade menor porque a insulina produzida de forma basal ela vai depender da insulina recém sintetizada então a célula Beta ela vai sintetizar insulina e vai liberar insulina obviamente não existe aquele estoque de insulina por isso a insulina é liberada de forma basal quando se faz um tratamento para repor insulina no paciente diabético tipo 1 o que se pretende é simular o mais próximo possível

esse gráfico ou seja uma insulina uma insulina vai aumentar rapidamente no plasma sanguíneo mas ela obviamente não pode se manter alta por todo o tempo do tratamento ela precisa reduzir os seus níveis ela precisa reduzir a níveis considerados basais Mas ela precisa se manter no platô capaz de regular glicemia por um longo tempo então quando se quando se faz um tratamento com insulina o que se pretende é rapidamente uma grande liberação de insulina para reduzir a glicemia e uma manutenção em níveis menores de insulina para manter a Glicemia Tá ok então para que possamos atingir

isso vários tipos de insulina foram produzidos vários tipos de insulinas de insulina existem para que se faça o tratamento a reposição do ponto de vista Clínico então nós temos uma insulina chamada insulina Ultra rápida insulina Ultra rápida nós temos como exemplos de insulina Ultra rápida a insulina aspart e a insulina lispro elas são chamadas de ultra rápida porque o seu início de ação é ultra rápido 5 a 15 minutos se inicia o ação inicia-se a ação desse tipo de insulina obviamente se seu início de ação é ultra rápido o seu pico de ação também é

ultra rápido entre uma a du horas Ela atinge o pico de ação e em no máximo 6 horas sua ação é completamente eliminada tá então é uma insulina que tem uma ação rápida mas é um é uma insulina que tem o início de ação rápida mas uma duração de ação também bastante rápida então é uma insulina que nós veremos que pode ser utizado por exemplo na emergência pode ser utilizada alguns minutos antes de uma refeição mas ela não pode ser utilizada para num num viagem por exemplo durante a noite já que sua ação é uma

ação bem menor do que outros tipos de insulina que são apropriadas para essas circunstâncias outro tipo de insulina é insulina rápida que é insulina regular o seu início de ação é entre 30 e 60 minutos seu pico de ação obviamente como início de ação um pouco mais lento do que a ultra rápido seu pico de ação também vai ser deslocado vai agir um pouco mais tardiamente entre 2 a 4 horas e sua duração de ação pode chegar no máximo 6 a 10 horas a insulina regular que é exatamente a insulina humana que é produzida pelo

pâncreas a gente vai ver as diferenças entre essas insulinas mas a insulina regular é exatamente igual a insulina humana só que produzida aí por sérias através da tecnologia do DNA recombinante terceiro tipo de insulina insulina nph que é uma insulina chamada insulina lenta o tipo de ação dela é intermediária ela tem um início de ação bem mais lento do que a insulina regular entre uma a 2 horas o seu início de ação o pico de ação entre 4 a 8 horas e ela pode chegar a durar até 18 horas no máximo Então nós podemos ver

que tem um tempo de ação muito maior do que a insulina regular e principalmente do que a insulina Ultra rápida e significa que a gente pode utilizar esse tipo de insulina para Que ela possa agir por um tempo muito maior muito prolongado e que possa regular a os níveis de glicose no momento em que não haja não haja possibilidade por exemplo da administração de insulina nós temos também a insulina Ultra lenta que ela tem um tipo de ação prolongada ada pode ser a pode ser a detemir pode ser a glargina principalmente início de ação entre

2 a 4 horas não há pico nesse tipo de insulina isso aqui é bastante importante porque esse esse essa insulina ela não apresenta pico mas sim um platô durante todo o tempo os níveis são bem mais baixos do que as outras insulina mas ela consegue agir aí por até 24 horas então a gente pode utilizar esse tipo de insulina quando a gente pode administrar durante ou pela manhã e quer que ela age durante todo o dia administrando apenas nas refeições um outro tipo de insulina para regular a Glicemia Tá ok pessoal então nós temos aqui

um exemplo da insulina aspart antes de falarmos da insulina as part a insulina natural aquela insulina produzida pelas células Beta pancreáticas humanas ela é uma el um ela é um polipeptídio formado por duas cadeias de aminoácidos uma cadeia Alfa como nós podemos visualizar aqui e uma cadeia Beta essas duas cadeias elas são ligadas através de Pontes de sulfeto que vão estabilizar a estrutura proteica como nós podemos ver aqui também e na insulinas part nós temos a substituição de um único aminoácido em toda a cadeia polipeptídica que é a substituição do aminoácido 2 da cadeia Beta

então o aminoácido 28 da cadeia Beta é uma prolina na insulina endógena naquela insulina produzida pelas células Beta pancreáticas humanas mas na insulina parte Essa prolina ela é substituída pelo ácido aspártico então a prolina é um aminoácido básico e é substituída pelo ácido aspártico que é um aminoácido ácido essa alteração de estrutura aminoacídica do básico para o ácido faz com que a insulina as partes ela tenha uma alteração no seu ponto isoelétrico e é exatamente a alteração no seu ponto isoelétrico quem faz com que a insulina as parte ela seja absorvida depois de injetada no

tecido subcutâneo ela seja absorvida mais rapidamente do que insulina endógena do que insulina naturala do que aquela insulina que é produzida também pelo DNA recombinante mas que apresenta os seus aminoácidos exatamente igual à insulina produzida pelas células Beta pancreáticas tá então alteração no seu ponto isoelétrico faz com que essa insulina ela seja rapidamente absorvida e portanto seu início de ação também seja bem mais rápido do que a insulina regular no outro lado na outra extremidade nós temos a insulina glargina que é uma insulina Ultra lenta e para que ela se torne insulina gagina também H

alterações na sequência de aminoácidos como nós podemos observar aqui na cadeia Alfa na posição 21 nós temos a substituição da asparagina pela glicina então asparagina é alterado sub a asparagina é substituída pela glicina e na cadeia Beta nós temos a inclusão de dois novos aminoácidos depois do 30º aminoácido são duas argin Então essas alterações a glicina mas as duas argininas também alteram o seu ponto isoelétrico também altera um ponto isoelétrico da insulina só que dessa vez a insulina só que dessa vez a alteração do ponto isoelétrico faz com que essa molécula ela em PH subcutâneo

ela precipite ela forma ela forme compostos insolúveis de difícil permeabilização de difícil a absorção pela corrente sanguínea local consequentemente o seu tempo de ação é prolongado prolongado porque há a redução da velocidade de absorção dessa insulina também por alteração do ponto isoelétrico então o ponto isoelétrico alterado pode facilitar a absorção da insulina ou pode dificultar a absorção da insulina isso vai fazer com que a insulina ela tem uma ação muito rápida como é o caso da insulina as parte ou muito lenta Como é o o caso da insulina gagina Aqui nós temos um gráfico mostrando

a ação de duas insulinas em Associação obviamente elas não são associadas na mesma Apresentação mas elas são administradas em tempos praticamente iguais e com funções diferentes nós temos a insulina gagina essa em vermelho não possui pico de ação mas nós podemos observar aqui um tempo de ação muito prolongado passando aqui das 20 4 horas onde tem essa Seta e nós temos a outro tipo de insulina que é insulina nph que apresenta um pico e esse pico ele foi bem próximo aqui das das três ou 4 horas aproximadamente e ela consegue agir pelos aproximadamente por 18

horas então nós podemos ver que dessa forma há uma complementariedade de ação das insulina S uma insulina age muito mais rapidamente e a outra tem uma ação muito mais prolongada ISO sugera um gráfico como vocês podem ver aqui muito próximo daquele gráfico que a gente disse que a gente que eu mostrei muito próximo daquele gráfico que eu mostrei Da liberação endógena de insulina a insulina vai ser liberada em bolos inicialmente mas ela vai se manter em níveis basais por muito tempo dessa forma através dessa terapêutica através dessa estratégia de administração de insulina a gente pode

muito se aproxima muito do que o nosso pâncreas produziria da forma como nosso pâncreas reagiria a uma hiperglicemia Então nós vamos ver agora as principais Preparações de insulina primeiro a insulina de ação Ultra rápida que é insulina lispro a insulina lispro é insulina monomérica produzida por tecnologia do DNA recombinante onde há substituição de dois aminoácidos a prolina e a lisina a prolina da posição b28 passa para B 29 e a lisina da posição b29 passa para a posição b28 isso na extremidade C Terminal da cadeia Beta então há uma inversão de posição da prolina para

lisina isso vai fazer com que Vejam só pessoal Vejam Só caros alunos aqui não houve substituição de nenhum aminoácido apenas inversão de aminoácidos e essa inversão alterou o ponto isoelétrico da cadeia ou melhor alterou principalmente estrutura forma como esses aminoácidos vão interagir com outros pontos da cadeia isso promoveu uma facilidade maior de absorção da insulina ou seja essa insulina consegue atingir a corrente sanguínea de forma muito mais rápida por isso ela se enquadrou aí no tempo se enquadrou como uma insulina Ultra rápida nós podemos observar aqui no gráfico Exatamente isso o pico de ação dela

é muito rápido ela pode atingir esse pico de ação em alguns minutos mas a duração de ação dela também é Ultra rápida então em 4 horas nó nós não teremos ação nenhuma da insulina lispro outro tipo de insulina a insulina de ação regular também é produzida pela tecnologia do DNA recombinante Só que essa insulina é exatamente igual a insulina humana produzida pelas células Beta pancreáticas isso significa dizer que não há alteração nenhuma na sequência de Amino nem substituição nem inversão seja insulina produzida por bactérias mas com a mesma sequência de aminoácidos da insulina produzida pelas

células Beta pancreáticas essa insulina ela é produzida pela tecnologia DNA recombinante injetada no tecido subcutâneo e ela começa a agir aí como nós vimos nos slides anteriores aí entre 30 minutos e 1 hora proximadamente a gente começa a ação dessa insulina e ela tem um pico de ação aí Entre uma e du horas aproximadamente como ela começa a gente 30 minutos em 1 hora isso significa dizer que há necessidade na maioria das vezes de que o paciente que faz uso desse tipo de insulina que ele faça um lanche com carboidratos ou alguma alimentação com carboidratos

dentro dos primeiros 30 minutos dentro dos primeiros 30 minutos quando é indicada a insulina rápida esqueci de falar quando é indicada insulina Ultra rápida insulina Ultra rápida indicada em situações emergenciais assim como logo após um lanche logo após uma refeição almoço um jantar logo alguns minutos antes ou alguns minutos depois dessa refeição pode ser utilizada insulina Ultra rápida porque como a sua ação é Ultra rápida ela vai rapidamente baixar a Glicemia daquela refeição já insulina rápida insulina regular ela é indicada nos casos de diabetes descompensada assim como nos casos de choque e também infecção Não

podemos pensar em administrar insulina regular alguns minutos antes da refeição né por ali não podemos administrar não podemos administrar a insulina regular exatamente no momento da refeição tem que ser alguns minutos antes já que o seu tempo de início de ação é um pouco maior do que a insulina Ultra rápida insulina de ação intermediária que é insulina nph ela tem um tempo de ação porque essa insulina ela é com complexada com a protamina que é uma proteína então insulina complexada com a protamina numa proporção de seis moléculas de insulina para cada molécula de protamina depois

que a insulina é injetada no tecido subcutâneo há necessidade de que enzimas proteolíticas degradem a protamina quando ela degrada a protamina Aí sim a insulina vai ser liberada Aí sim a insulina vai ser absorvida pela corrente sanguínea e esse retardamento da sua ação se diz respeito Principalmente ao tempo necessário para que as enzimas proteolíticas degradem a protamina liberem a insulina para Que ela possa ser absorvida seu efeito máximo é de 4 A 12 horas e a sua duração máxima é de 24 horas aproximadamente como nós podemos observar nesse gráfico aqui o início de ação é

aproximadamente aí 1 hora me0 2 horas seu pico de ação aqui pode ocorrer entre 6 a 8 horas aproximadamente Ou seja é uma insulina que tem uma ação intermediária não é tão rápida quanto a ultra rápida ou até mesmo a regular mas também não é lenta o suficiente como a não é lenta comparada a gagina por exemplo utilização da insulina intermediária é feita pela manhã antes do café da manhã ou ao anoitecer né ao deitar porque ela vai ter uma ação durante a noite toda enquanto o paciente não vai fazer uso de insulina não vai

fazer administrações de outros tipos de insulina e ela não é indicada em cetoacidose ou em situações emergenciais por motivos óbvios ela tem um início de ação muito lento para se utilizar ela numa situação emergencial então nós temos aqui um esquema terapêutico onde foi feito a administração de insulinas rápidas antes das principais refeições no café da manhã no almoço e também no jantar foi feito administrações de insulina e antes de dormir foi feito administração da insulina nph para que essa insulina pudesse ter uma ação durante toda a noite obviamente são níveis menores de insulina mas que

ela pudesse agir durante toda a noite enquanto o paciente não ia fazer uso de nenhum outro tipo de insulina a insulina de ação longa Nós temos dois tipos a insulina Ultra lenta que é insulina zíncica na qual a associação de insulina acetato de zinco e essa Associação dificulta a absorção da insulina promovendo assim um maior tempo de ação mas uma lentidão na absorção da insulina como nós podemos observar aqui essa insulina ela tem o início de ação aqui aproximadamente entre três a 4 horas o início de ação mas o seu tempo de ação é bem

prolongado comparado aos outros tipos que nós vimos chegando até 24 horas de ação outra insulina de ação lenta também é a insulina gagina como nós vimos lá no início da aula a insulina gagina ela ocorre por modificações no na sequência de aminoácido na cadeia alfa e também na cadeia Beta isso altera o seu ponto isoelétrico essa alteração do ponto isoelétrico faz com que essa insulina ela precipite no tecido subcutâneo e essa precipitação faz com que esse depósito de insulina seja liberado aos poucos essa insulina seja absorvida aos poucos seus níveis sanguíneos aumentem aos poucos e

ela possa ter um uma duração de ação maior apesar de ter um início de ação bastante lento comparado aos demais então seria exatamente assim o mecanismo de ação da insulina gagina ela seria administrada no tecido subcutâneo só que nós podemos observar aqui que é uma diferença de PH o ponto ISO elétrico da insulina glargina é muito inferior ao PH do tecido subcutâneo isso faz com que a insulina glargina ela é precipite micro precipitações da insulina gagina ela vai formar esses depósitos de insulina que serão degradados aos poucos na forma de por exemplo ou a insulina

Ultra rápida essa insulina ela tem um início de ação muito lento mas ela tem uma duração de ação muito longa comparado comparada aos outros tipos de insulina Além disso nós temos também as insulinas pré-misturas ou seja uma mistura de insulina rápida com insulina nph com insulina regular uma ultra rápida com insulina gagina com insulina Ultra lenta isso faz com que essas essas pré-misturas de insulina tem uma ação muito próxima aquele gráfico da liberação endógena da insulina também nós já falamos sobre isso então essas pré-misturas podem ser por exemplo 10 a 50% de insulina Ultra rápida

e 90 a 50% de insulina intermediária a mais popular das pré-misturas é 30% de insulina de ação Ultra rápida se ela é Ultra rápida vai agir rapidamente aqui mas o seu efeito também será ultra rápido e 70% de uma ação de uma insulina intermediária como nós podemos ver aqui ela tem início de ação quando h o pico da insulina Ultra rápida mas ela tem a duração de ação bem maior isso promove um gráfico muito próximo daquilo que a gente considera ideal de liberação da insulina endógena que é um pico de insulina e depois um platô

de manutenção dessa insulina por um tempo bem mais prolongado Então essa esse tipo de estratégia ele consegue absorver características boas dos dois tipos de insulina uma ação rápida e uma ação prolongada ao mesmo tempo então nós temos aqui alguns esquemas de tratamento para reposição de insulina no esquema a nós temos administração antes de cada refeição de insulina regular a insulina regular ela não tem um início de ação muito rápido mas ela tem uma duração de ação um pouco mais maior do que a insulina Ultra rápida durante a noite ao se deitar é feita a administração

aqui da insulina nph porque ela tem uma ação um tempo de ação mais prolongado e obviamente durante a noite não vai se fazer ou dificilmente se fará Não há necessidade de se fazer administrações de outros tipos de insulina porque a nph ela vai conseguir manter a Glicemia normal durante todo o tempo do Sono no esquema B nós temos aqui administração de insulina lispro que é uma insulina Ultra rápida logo Antes das refeições obviamente ela é uma insulina Ultra rápida para início mas também Ultra rápida para terminar a ação ou seja em algum momento nós teremos

redução muito grande da insulina podendo ter sim uma hiperglicemia para se evitar essa hiperglicemia durante todo o período da manhã e da tarde onde está sendo administrado a insulina lispro também foi administrada aqui a insulina nph tem nph entre as insulinas lispro foi foi administrado também o insulina de ação intermediária e durante a noite mais uma vez a insulina lispa quem vai manter a Glicemia normal nesse outro esquema nós temos também uma insulina lispro uma insulina Ultra rápida sendo administrada e uma insulina gagina ou dtmi ou seja uma insulina de ação Ultra lenta entre as

ações da insulina lispa e também à noite já que ela é Ultra lenta ela vai conseguir manter a Glicemia normal durante todo o tempo é importante que essa insulina eh gagina ela não não seja administrada sozinha porque ela sozinha não vai conseguir manter a Glicemia logo após uma refeição tá a necessidade que seja em seja administrado uma insulina regular ou insulina lispro antes das refeições e a gagina ultra lenta ou a intermediária que mantém a Glicemia durante o tempo em que a insulina Ultra rápida ou a regular não tem ação ou tem a seus níveis

bastante reduzidos para então para finalizar a aula nós temos também uma insulina inalável que é chamada de exubera é uma insulina humana produzida também por tecnologia do DNA recombinante mas que é administrada não por via subcutânea e sim por via inalável com absorção pulmonar essa insulina tem ação rápida do início de ação entre aproximadamente de 10 minutos e tem uma duração de ação de aproximadamente 6 horas geralmente vai ser indicado aí a logo Antes das refeições assim como a insulina Ultra rápida como insulina até mesmo como a insulina regular ela é administrada alguns minutos né

10 minutos antes a refeição para que aquela refeição não cuse não cause uma hiperglicemia então nós podemos ver nesse gráfico aqui que a insulina exubera que é insulina inalável que é aqui esse gráfico Verde ela tem um perfil muito próximo do no pico de ação e no início de ação muito próximo a insulina lispro que é uma insulina de ação Ultra rápida Então ela tem as características de uma insulina Ultra rápida porque ela vai ser absorvida pelo pulmão ela não depende praticamente nada da absorção subcutânea ou seja daquela velocidade ela não tem o perfil da

da insulina subcutânea que é um perfil absorção bem mais lenta ela vai ser absorvida bem rápido mesmo e ela tem uma uma diminuição ela tem uma uma eliminação muito próxima do perfil da insulina regular que é esse gráfico em amarelo então o tempo de eliminação da insulina inalável muito próximo daquele proporcionado pela insulina regular então nós temos aí o melhor de Dois Mundos numa única insulina sem haver picada nenhuma sem haver injeção nenhuma no tecido subcutâneo ela é rápida tanto quanto a insulina lispro e ela tem uma duração de ação tão boa quanto a insulina

regular essa insulina Ela ainda tá em fase de teste nos Estados Unidos ela já está sendo utilizada para como aplicação terapêutica mas no Brasil Ela ainda não chegou ela ainda não é utilizada de forma comercial então Chegamos aqui ao final da segunda parte da aula farmacologia da diabetes falando sobre o tratamento da diabetes tipo um falamos sobre os diversos tipos de insulina quando usamos um tipo quando usamos outro tipo Qual a indicação de cada um daqueles tipos de insulina e quais as modificações moleculares que fazem com que esses essas insulinas tenham não ações diferentes mas

tem um perfil fármaco cinético diferentes próxima vídeoaula na terceira parte da aula farmacologia da diabetes nós veremos os hipoglicemiantes orais os principais fármacos utilizados para tratar diabetes do tipo 2 então não percam a segunda a terceira então não percam a terceira parte dessa vídeoaula farmacologia da diabetes falaremos sobre os hipoglicemiantes orais até lá