Curso de Farmacologia: Aula 6 - Farmacologia colinergica - Divisão anatomofuncional

Olá alunos e alunas do YouTube Vamos começar a sexta aula do curso de farmacologia na aula passada falamos sobre os neurotransmissores e receptores do sistema nervoso autônomo nessa aula iremos falar sobre os fármacos que agem na sinapse colinérgica eu sou o professor Sérgio e começa agora mais uma vídeoaula do curso de farmacologia o assunto de hoje é farmacologia colinérgica Então o que nós veremos nessa aula vamos inicialmente ver vamos entender as ações muscarínicas e nicotínicas da cetil Colina na verdade vamos fazer uma pequena revisão comparando o que a gente com que a gente viu na

aula passada a aula de introdução a farmacologia do sistema nervoso autônomo vamos revisar a fisiologia da transmissão colinérgica a síntese e armazenamento liberação degradação da acetilcolina os agonistas colinérgicos os anticolinesterásicos que são agonistas colinérgicos de ação indireta e os antagonistas colinérgicos para essa aula não ficar muito longa ela foi dividida em quatro partes na primeira parte a gente vai ver basicamente uma pequena revisão e a divisão da farmacologia colinérgica Quais são os fármacos que agem na sinapse colinérgica segunda parte veremos os agonistas muscarínicos na terceira parte os anticolinesterásicos e na última parte os antagonistas muscarínicos

tá então fiquem atento A então fazendo uma pequena revisão sobre o que nós vimos na aula passada nessa aula a gente vai falar sobre os fármacos que agem na na sinapse colinérgica bem mas a sinapse colinérgica é definida como a sinapse na qual o neurotransmissor principal é a acetilcolina e onde é que nós encontramos acetilcolina nós encontramos acetilcolina na divisão simpática e nós encontramos acetilcolina na divisão parassimpática parassimpática na divisão simpática acetilcolina é o neurotransmissor que transmite o impulso nervoso do neurônio preganglionar para o pós ganglionar na divisão parassimpática nós temos acetilcolina também transmitindo o

impulso nervoso do neurônio pré-ganglionar para o pós-ganglionar mas temos também acetilcolina transmitindo o impulso nervoso o neurônio pós ganglionar para a célula efetora bem os fármacos que agem na sinapse colinéarité ou seja aqueles fármacos que não agem na acetilcolina que é é produzida e é transmitida na sinapse ganglionar Por que que nós não vamos eh focar esses fármacos porque esses fármacos são fármacos muito inespecíficos são fármacos que alteram Tanto o sistema nervoso simpático como parassimpático são fármacos que tem uma afinidade por um tipo de receptor receptor nicotínico do tipo NN ou seja o receptor nicotínico

neural Ok então a gente vai focar basicamente os fármacos que alteram a divisão parassimpática ou seja os fármacos que agem no sistema ou nos receptores muscarínicos nos receptores muscarínicos Ok então fazendo uma revisão sobre eh como é o Como é o neurônio parassimpático né como é o neurônio colinérgico melhor dizendo né então neurônio colinérgico é um neurônio que é capaz de produzir acetilcolina a gente viu na aula passada que acetilcolina é produzida a partir da junção da Colina com acetilcoenzima a a colina vem através de um transportador de membrana né para o neurônio e colinérgico

e acetilcoa é produzida a partir da do metabolismo da glicose a enzima Colina acetiltransferase faz essa junção de acetilcoa com a colina formando o neurotransmissor acetilcolina neurotransmissor esse que é armazenado em vesículas armazenado Até quando até que aquele neurônio colinérgico Receba um impulso nervoso uma despolarização de membrana e essa despolarização de membrana seja capaz de eliminar essa vesícula de abrir de fundir essa vesícula sináptica com a membrana do neurônio liberar assim a o neurotransmissor liberar assim acetilcolina vimos também na aula passada que essa acetilcolina ela tem diversos destinos ela pode se ligar no seu receptor

pós-sináptico que pode ser pós ganglionar ou pode ser efetor né pode ser no na na célula efetora e esse receptor pós-sináptico ele pode ser do tipo muscarínico e ele pode ser do tipo nicotínico os receptores muscarínicos né A gente vai ver um pouco mais adiante mas são receptores metabotrópicos enquanto que os receptores nicotínicos são canais iônicos mas um outro destino da cetil Colina é ser degradada ser degradada pela acetilcolinesterase e ela vai ser degradada produzindo né gerando né os produtos Colina e acetato a colina ela pode retornar então aqui para o neurônio colinérgico né para

ser eh para ser substrato de uma nova síntese de acetilcolina então nós temos basicamente dois tipos de receptores né no sistema colinéarité promove uma alteração conformacional o receptor nicotínico se abre entra sódio sai potássio Ou seja a célula se despolariza e esse impulso nervoso ele é propagado já os receptores muscarínicos são receptores metabotrópicos ou seja são receptores que vão induzir o metabolismo vão ativar uma via intracelular né uma via intracelular que vai culminar na ativação de diversos componentes importantes que vão ter de funções biológicas diferentes os receptores muscarínicos são do tipo eh são chamados de

muscarínicos são são m eles se divide em cinco tipos do M1 até o M5 o M1 o M3 e o M5 são receptores do tipo excitatório o m2 e o M4 são receptores do tipo inibitório Ok então quando a acetilcolina se liga no receptor muscarínico a gente tá vendo aqui acetilcolina se ligando no receptor muscarínico ele vai ativar esse receptor E aí propagar o seu a sua função biológica através de de uma proteína G que vai ativar uma enzima né fosfolipase C ou adenilciclase E aí o segundo mensageiro vai ser produzido Então vamos revisar aqui

Quais as funções e quais os receptores principalmente porque quando a gente estuda a farmacologia colinérgica não é importante apenas saber qual a função do parassimpático Mas qual a função e Qual a distribuição topográfica dos receptores muscarínicos porque é isso quem vai nos dar a especificidade de ação dos fármacos colinérgicos né então o que nós podemos visualizar nessa tabela aqui vamos nos deter apenas as ações parassimpáticas né então nós temos aqui primeiro ações no coração essa tabela a gente já viu no final da aula passada no final da aula de Introdução à Farmacologia do sistema nervoso

autônomo a gente viu rapidamente falou do simpático e do parassimpático agora a gente vai entrar em mais detalhes apenas do parassimpático apenas da divisão cinétic então no coração o que é que o que é que o parassimpático faz no coração o parassimpático ele age ao contrário do simpático no coração se o simpático ele acelera o fluxo sanguíneo se o simpático ele acelera a frequência cardíaca se o simpático ele acelera força de contração isso é importante porque o simpático ele está associado com a fuga e com a luta ou seja ele precisa que o fluxo sanguíneo

ele seja muito maior principalmente para os músculos porque há necessidade ou de lutar ou de fugir e os músculos são importantes nessa atividade então O Simpático faz isso o parassimpático faz o contrário o parassimpático ele está associado ao descanso o parassimpático ele está associado à digestão de alimentos então parassimpático vai promover uma redução da frequência cardíaca uma uma redução da força de contração do coração uma redução da condutibilidade elétrica no coração e essa redução ela é responsabilidade de um e receptor receptor do tipo m2 receptor do tipo m2 Então os receptores muscarínicos estão localizados no

coração e esses receptores são do principalmente do tipo m2 E como eu havia falado os receptores m2 são receptores do tipo inibitório como são receptores inibitórios quando acetilcolina agir sobre esse receptor o que que vai acontecer redução da atividade biológica ou seja redução da frequência cardíaca redução da força de contração então m2 Então os agonistas colinérgicos que agem m2 principalmente vão promover uma redução da frequência cardíaca uma redução da força de contração se a gente quer aumentar a força de contração aumentar a frequência cardíaca a gente pode utilizar um agonista colinérgico que age em m2

certo olhando para os vasos sanguíneos ao contrário do que acontece com o sistema nervoso simpático onde a ativação dele vai promover contração vascular ativação do parassimpático vai promover na maioria das vezes relaxamento vascular e esse relaxamento vascular é de responsabilidade dos receptores do tipo M3 M3 são receptores excitatórios que quando ativados pela setil Colina eles promoverão relaxamento da musculatura Lisa do endotélio ok então vai promover relaxamento ao contrário do que acontece com o simpático vamos olhar um pouco mais outros outras atividades do sistema nervoso parassimpático nas vísceras quando a gente olha por exemplo o brônquio

a gente viu que o simpático ele tem receptores do tipo beta2 lá a gente vai falar melhor sobre isso na próxima aula né mas no simpático ele vai promover relaxamento bronquiolar ou seja broncodilatação isso também é uma atividade importante para fug oluta porque maior fluxo de oxigênio vai penetrar nos pulmões maior fluxo de oxigênio vai entrar na corrente sanguínea e consequentemente os músculos vão conseguir e metabolizar mais rapidamente a glicose para produzir energia já que ela depende do fluxo de oxigênio para fazer isso através da cadeia transportadora de elétrons então O Simpático ele faz isso

ele promove relaxamento bronquiolar já o parassimpático ele promove contração bronquiolar contração bronquiolar Então isso é responsabilidade de um receptor receptor do tipo M3 também então M3 também é responsabilidade né responsável melhor dizendo pela contração bronquiolar isso é um uma informação importante porque os istas colinérgicos aqueles que não são seletivos o suficiente e agem em M3 eles vão promover contração bronquiolar el são contraindicados para pessoas por exemplo que tem asma pessoas que tem asma já tem uma contração bronquiolar se você utiliza um agonista que vai estimular essa contração bronquiolar você estará produzindo um efeito ruim para

a pessoa que tá que é portadora da asma certo com relação às glândulas com relação às glândulas o parassimpático ele aumenta secreção das glândulas né isso também é responsabilidade de M3 mas o sistema nervoso para simpático a gente sabe que está envolvido também com a digestão então ele aumenta a velocidade a motilidade né o peristaltismo intestinal né aumenta o peristaltismo do trato gastrointestinal e Esse aumento do peristaltismo gastrointestinal também é responsabilidade de M3 mas não adianta só aumentar o per Autismo do do trato gastrointestinal se você não promove um relaxamento dos esfinteres né do trato

gastrointestinal e o parassimpático também é responsável por esse relaxamento dos esfinteres também são receptores do tipo M3 as glândulas também precisam produzir mais secreção E essas secreções são produzidas também por estímulo de M3 mas mas a glândula as glândulas gástricas ou seja secreção do ácido gástrico a secreção do hcl não é responsabilidade de M3 e sim responsabilidade de receptores do tipo M1 do tipo M1 tá então se você quer reduzir a atividade da secreção gástrica ou seja se você quer promover uma melhora de uma gastrite por exemplo você pode utilizar um bloqueador um antagonista de

receptores do tipo M1 que eles vão agir ali no estômago impedindo que haja produção de secreção gástrica Ok olhando mais abaixo né na tabela nós podemos verificar as glândulas salivares parassimpático juntamente com simpático é responsável pelo aumento da secreção das das glândulas salivares isso também é responsabilidade de receptores do tipo M3 né E também das glândulas lacrimais isso também é responsabilidade de receptores do tipo M3 então a gente já pode ver aqui que que né M4 e M5 são encontrados principalmente no sistema nervoso central né responsável por excitação ou responsável por inibição né Por depressão

do sistema nervoso central mas M1 m2 e M3 são os principais receptores muscarínicos encontrados a maior parte do corpo na qual os fármacos colinos vão agir a gente já pode ver que dependendo da seletividade que esse fármaco tem tenha ele pode promover respostas diferentes então imaginemos que um receptor que um fármaco que age aumentando a motilidade do trato gast intestinal Às vezes você precisa disso né pessoas que fazem cirurgias por exemplo que tem ilho paralítico né que o peristaltismo intestinal ele se torna deficiente Às vezes a necessidade de se utilizar um agonista parassimpático um agonista

M3 para que ele aumente essa motilidade do trato gast intestinal a ponto de voltar ao normal mas nós podemos observar que reações adversas relativas a esse tipo de fármaco pode ser por exemplo aumento das secreções salivares aumento da secreção lacrimal que também é atividade M3 Ok então precisamos ficar de olho nessas informações para podermos compreender as ações eh de forma de forma mais precisa dos dos dos fármacos que agem na na sinapse cinétic Então vamos falar um pouquinho sobre a história história né da farmacologia colinéaires começaram com Os experimentos de Deo então deo foi quem

estudou as ações da acetilcolina em e animais né então nós podemos observar aqui um dos dos primeiros experimentos de Deo né Tá representado nessa figura então deo sabia que acetilcolina produzia diversos efeitos né e sabia que uma um uma uma das moléculas que conseguia debelar os efeitos da cetil Colina era a tropina então a tropina seria o antido para os efeitos da cetil colola e o que que deo fez deo foi verificar qual a ação da cetil colola sobre a pressão arterial A Day utilizou né como nós podemos visualizar nessa imagem 2 microg de acetilcolina

e observou né e mediu a pressão do animal né através de uma Guito mediu a pressão do animal e observou que houve uma redução da pressão arterial quando foi administrado acetilcolina numa concentração de dois numa dosagem de 2 MG E aí ele disse não então acetilcolina é responsável por reduzir a pressão arterial e a gente sabe que isso acontece porque acet Colina ele promove um relaxamento da musculatura vascular ou seja uma uma uma vasodilatação e isso faz com que haja uma redução da pressão arterial Ok tudo bem até até aí tudo bem só que em

B nós podemos verificar que deo Aumentou a concentração de acetilcolina aumentou Aumentou a dosagem para 50 mg e em 50 mg o que que acontece além de relaxamento da vasculatura e da musculatura vascular melhor dizendo acetilcolina nessas concentrações também promove redução dos batimentos redução da frequência da força de contração do coração promove uma bradicardia prad Cardia ou seja se você tem o vaso sanguíneo mais dilatado E ainda por cima você tem também uma maior uma menor força de contração uma menor frequência cardíaca o que se o que se espera é que a pressão seja ainda

mais reduzida porque o fluxo sanguíneo vai passar por um espaço maior e com menos força do que ele vinha antes certo então nós podemos observar aqui que houve uma redução ainda mais pronunciada da fre da da pressão resultado de duas ações uma ação inicialmente de vaso dilatação e com a concentração uma dosagem maior nós temos uma ação de uma bradicardia então Ele anotou isso e disse não então acetilcolina serve para baixar a pressão obviamente ele não tinha noção de Que efeitos eram esses hoje nós compreendemos que esse efeito em baixas dosagens é vaso dilatação em

altas dosagens além da vaso dilatação também é bradicardia mas aí ele sabia que a tropina era o antídoto para acetilcolina E aí o que foi que ele fez ele administrou inicialmente ao animal 2 MG de atropina que é um bloqueador de neurotransmissores Desculpa um bloqueador de receptores muscarínicos e logo em seguida ele administrou a dosagem mais alta que ele tinha Test de 50 mg de acetilcolina obviamente ele não observou nada né ele não observou aumento da pressão arterial diminuição da pressão arterial porque a tropina estava bloqueando o receptor muscarínico então acetilcolina não conseguia ag só

que o que ele observou de interessante foi que quando ela Aumentou a concentração de acetilcolina para valores muito altos muito alto como por exemplo 5 mg de acetilcolina Em vez dele deslocar o receptor deslocar a tropina e promover uma redução brusca da pressão arterial o que ele observou foi um aumento da pressão arterial um aumento da pressão arterial mas ele pensou Então significa o que a tropina tá ocupando o receptor tropina ocupa o receptor de forma Irreversível então aet Colina não consegue mais usar aquele receptor o que ele imaginava era que de repente concentrações muito

alas de acetilcolina conseguiam deslocar mesmo né se mesmo uma ligação Irreversível da tropina com receptor muscarinico mas conseguir deslocá-la e não foi isso que aconteceu acetilcolina subiu a pressão arterial e aí ele não entendeu absolutamente nada qual qual seria o efeito da cetil Colina mais tarde né se descobriu que esse efeito na verdade é da cetil Colina agindo no sistema nervoso simpático a gente viu que acetilcolina também é o neurotransmissor simpático ali na sinapse né ganglionar né na entre o neurônio pré-ganglionar e o neurônio pós-ganglionar então quando acetilcolina está em concentrações muito elevadas ela tá

tentando agir no receptor muscarínico mas o receptor muscarínico está ocupado ela age no receptor nicotínico do tipo NN NN então ele promove uma descarga neuronal do simpático e do parassimpático mas o parassimpático ele está bloqueado tá bloqueado porque a tropine está fazendo esse bloqueio então O Simpático ele fica livre e o simpático libera noradrenalina e noradrenalina sobe a pressão arterial porque contrai o vaso a gente viu que noradrenalina agem receptores do tipo alfa1 promovendo contração vascular E aí por isso que sob a pressão E aí ele conseguiu dessa forma descobrir que a acetilcolina possui dois

efeitos e esses efeitos foram atribuídos há dois locais diferentes ele não sabia Quais eram obviamente naquela época mas ele atribuiu a dois locais diferentes de ação da acetilcolina E aí hoje a gente sabe que na verdade são dois receptores diferentes receptores muscarínicos e receptores nicotínicos na qual acetilcolina pode agir em baixas dosagens receptores muscarínicos em altas dosagens em altas concentrações ação fica a cargo dos receptores nicotínicos Então vamos falar um pouquinho agora sobre os efeitos farmacológicos dos agonistas colinérgicos né Já falou um pouquinho lá naquela tabelinha a gente vai apenas elucidar vai apenas né enfatizar

um pouco mais esses efeitos então um dos efeitos importantes dos agonistas colinérgicos é no sistema cardiovascular então ele promove o quê efeito inotrópico negativo ou seja diminui a força de contração e isso é resultado da ação da acetilcolina em receptores dois efeito cronotrópico negativo ou seja redução da frequência cardíaca isso é resultado de efeitos também m2 efeito dromotrópico negativo ou seja redução da taxa de condutibilidade elétrica no nódulo sinoatrial e átrio ventricular isso também é resultado de ações de acetilcolina m2 e vaso dilatação como a gente viu que é resultado de e da acetilcolina em

receptores do tipo m M3 Então os efeitos do sistema cardiovascular é redução da força de contração redução da frequência cardíaca redução da taxa de condutibilidade elétrica entre as diversas partes do coração tudo isso é feito de m2 m2 é um receptor do tipo inibitório e a vaso de dilatação é resultado do efeito M3 Ok resultado do efeito em receptores do tipo M3 no sistema gastrointestinal do sistema gastrointestinal a gente viu que ele promove né o o parassimpático ele é responsável pela digestão de alimentos né então ele vai promover contração do músculo liso do trato gastrointestinal

isso é resultado de M3 mas é resultado também de m2 né então a gente tem aqui dois efeitos dois receptores promovendo esse efeito M3 e também m2 por mecanismos diferentes mas promovendo o mesmo efeito que a contração ou seja o aumento do perist Autismo do trato gast intestinal também aumento da secreção ácida isso é feito de isso é feito da ação da cocolina em receptores do tipo M1 no sistema gênito-urinário ele vai promover contração do músculo detrusor da bestiga urinária ou seja o músculo que revere a bestiga urinária sobre ação da acetilcolina ele vai promover

contração da bexiga ou seja facilidade do do esvaziamento da bexiga para facilitar mais ainda o esvaziamento o sistema colinérgico ou seja os agonistas colinéarité do conteúdo urinário do conteúdo da bexiga isso é extremamente importante porque pessoas que têm por exemplo hiperplasia prostática benigna tem dificuldades sem retenções urinárias E essas retenções urinárias podem favorecer infecções principalmente de bexiga principalmente cistites então alguns fármacos podem ser utilizados para contrair a bexiga relaxar os esfa e facilitar assim a saída urinária certo também promove contração do músculo liso do epididimo do ducto deferente e da vesícula seminal e próstata contração

do miom do miom isso é importante né já que ele é um fármaco que merece atenção principalmente para mulher pras mulheres gestantes também está envolvido na proliferação celular da próstata das células de sertoli e também das secreções da próstata e do epidídimo no sistema nervoso central e os agonistas cinéticos eles regulam funções cognitivas funções de memória de aprendizagem também de comportamento funções sensoriais e funções motoras acetilcolina está envolvida na transmissão colinérgica em diversas patologias como Alzheimer Parkinson esquizofrenia depressão e outras doenças que acometem o sistema nervoso central alguns agonistas do tipo M1 estão um estudo

para tratamento do Alzheimer né Nós podemos visualizar alguns aqui é cevimelina dentre outros e compostos dentre outros agonistas coline agindo em M1 parecem ter uma ação importante no tratamento né do Mal de Alzheimer e outros efeitos importantes né no no pulmão ele pode promover uma broncoconstrição broncoconstrição na maioria das vezes não é um efeito farmacológico desejado um efeito adverso então a necessidade apenas de termos cuidado na administração de fármacos que são agonistas colinos para pessoas que têm broncoconstrição por alguma doença também promove um aumento a secreção traqueo brônquica nas glândulas ele aumenta a secreção salival

sudorípara e lacrimal e no olho promove a contração do músculo circular da Íris promovendo acomodação visual bem Como é que é dividida a farmacologia colinérgica a gente pode dividir a farmacologia colinérgica em fármacos que atuam receptores muscarínicos que é a grande maioria são os agonistas muscarínicos e os antagonistas muscarínicos agem qualquer um desses receptores Alguns são bem seletivos ag M1 ou ag m2 ou agm3 ou assim por diante e outros são não seletivos e podem agir né Compartilhar efeitos em diversos receptores os agonistas promove um efeito igual ao parassimpático os antagonistas eles bloqueiam a ação

do parassimpático por bloquear a ação do parassimpático os antagonistas muscarínicos eles terão ações semelhantes aos agonistas simpáticos aos agonistas adrenérgicos a gente vai falar sobre isso né durante essa aula e também na aula sobre farmacologia adrenérgica mas os antagonistas muscarinicos Na verdade tem efeitos semelhantes a a ativação do simpático também os fármacos que atuam nos gânglios são outros fármacos também que tem a capacidade de atuar nos gangos e entre o neurônio preganglionar e o neurônio pós ganglionar então esses fármacos eles podem ser estimulantes ganglionares quando eles estimulam os receptores nicotínicos NN e eles podem ser

bloqueadores ganglionares nesse curso nós não falaremos sobre esses fármacos que atuam nos gânglios né porque eles apresentam inúmeros efeitos efeitos nem sempre previsíveis né então a gente vai focar mais naquilo que é mais importante do ponto de vista Clínico né então os fármacos também podem bloquear a transmissão neuromuscular ou seja eles bloqueiam o efeito da cetil Colina na placa motora nos receptores do tipo NM né M MD muscular então eles podem ser fármacos não despolarizantes fármacos despolarizantes e os inibidores da síntese ou da liberação da acetilcolina teremos aula sobre isso que são os bloqueadores neuromusculares

né os fármacos muito utilizados principalmente em cirurgias e também eh os fármacos que intensificam a transmissão colinérgica intensificam ou por inibirem a enzima que vai degradar acetilcolina inibirem a colinesterase e ao inibir acetilcolina permanece por mais tempo na Fenda sináptica mas também temos os estimuladores Da liberação da acetilcolina Então são fármacos que agem em determinados pontos do metabolismo da síntese ou da liberação da acetilcolina e promove um aumento da liberação do neurotransmissor aumentando assim o seu efeito nessa aula de hoje nós falaremos sobre os os fármacos que atuam em receptores muscarínicos né falaremos também aqueles

que intensificam a transmissão colinérgica os bloqueadores neuromusculares vai ficar portanto para outra aula então chegamos ao fim dessa primeira parte né da aula da de farmacologia colinérgica né então a gente falou sobre a divisão dos fármacos colinérgicos alguns efeitos principalmente a distribuição dos eh receptores muscarínicos né E quais os efeitos de cada um desses receptores em diversos sistemas biológicos na segunda parte dessa aula falaremos especificamente sobre os fármacos que agem como agonistas muscarínicos ou seja fármacos que se ligam em algum tipo de receptor muscarínico promovendo uma ação biológica semelhante à acetilcolina Ok então até a

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