Curso de Farmacologia: Aula 22 - Fármacos anticoagulantes

Olá meus caros alunos Voltamos com a quarta e última parte da aula anticoagulantes antiagregantes plaquetários e trombolíticos agora nessa aula veremos os anticoagulantes os principais representantes dessa classe são quatro a varfarina a heparina Existem duas formas de heparina heparina não fracionada e heparina de baixo peso molecular os inibidores seletivos do fator 10 e os inibidores diretos da trombina esses quatro veremos três a varfarina as heparinas e os inibidores seletivos do fator 10 então falando inicialmente sobre a varfarina varfarina se enquadra em um grupo de fármacos que são considerados antagonistas da vitamina K os primeiros estudos

sobre a varfarina ou melhor dizendo sobre os antagonistas da vitamina K ocorreu em 1924 quando se estudaram a doç hemorrágica do Gado então verificaram que o gado estava morrendo que o gado apresentava uma doença hemorrágica e que isso levava a morte do Gado e que isso ocorria após a ingestão de trevo doce deteriorado bem posteriormente descobriu-se que nesse Trevo doce deteriorado havia uma uma transformação química do Bis hidróxico Marina em dicumarol e que isso era o fator responsável pela morte do Gado pela hemorragia fatal encontrada no gado bem mas em 1948 do dicumarol foi produzido

a varfarina e a varfarina significa vin cozim alumínio de S foundation kumarin Ou seja é uma fundação de pesquisa da Karina bem mas como eu viia falado para vocês a vaf Farina é um antagonista da vitamina K e onde é que entra a participação da vitamina K na coagulação sanguínea bem a vitamina K ela é importante para síntese de fatores de coagulação como o fator 2 o fator 7 9 e o fator 10 esses fatores da coagulação só são sintetizado com auxílio da vitamina K vitamina K é uma coenzima das da enzima que sintetiza esse

fator além disso a vitamina K também importante na síntese de outros cofatores como a proteína C E também a proteína S então a vitamina K ela é importante ela participa da síntese de fatores de coagulação o 2 o 7 o 9 e o 10 e também de cofatores como a proteína C E a proteína S os antagonistas da vitamina K podem ser divididos em dois grupos os derivados da quatro hidrox comarin que são derivados do dicumarol E aí entra varfarina e os derivados do indan 13 diona nós temos aí a Fiona diena e anisa então

esses dois grupos eles antagonizam a vitamina K eles impedem que a vitamina K possa agir de forma fisiológica Possa possa agir na Via biossintética dos fatores de coagulação e também de alguns cofatores importantes na cascata de coagulação qual é o papel da vitamina K na síntese desses cofatores então a protrombina que é o fator dois os fatores 7 9 o fator 10 e as proteínas anticoagulantes c e s elas possuem um resíduo de glutamato que precisa interagir com cálcio vamos lembrar lá da primeira aula dessa vamos lembrar aí da da primeira parte dessa aula onde

nós falamos da coagulação da cascata da coagula nós vimos que muitos desses fatores depois de ativados eles interagem com cálcio então cálcio é peça fundamental na cascata de coagulação só que esses fatores para interagirem com cálcio eles precisam eles precisam ser ativados e a ativação deles acontece quando o resíduo de glutamato recebe uma segunda carboxila o glutamato meus caros alunos é um resíduo de aminoácido que apresenta na sua cadeia lateral um grupamento carboxila se ele for carboxilado mais uma vez ele vai apresentar dois grupamentos carboxila dois grupamentos carboxila significa que são duas cargas negativas nesse

resíduo de aminoácido bem mas o cálcio mas o cálcio possui duas cargas positivas o cálcio tem é bivalente então ele precisa de duas cargas negativas para interagir E aí está a ativação desses fatores de coagulação as enzimas carboxilases elas conseguem carboxil o grupamento elas conseguem carboxil o resíduo de glutamato fazendo que ele fique bicarbo silado bicarbo glutamato e esse bicarbo glutamato pode assim interagir com o cálcio ele Inativo existe apenas na forma carboxilada ele ativo ele existe na sua forma bicarbo ada e ele interage com cálcio então só recapitulando vitamina K vai ser importante Para

que ocorra a carboxilação de resíduos de glutamato na protrombina nos fatores de coagulação 7 9 10 e as proteínas anticoagulantes c s sem que haja essa carboxilação no glutamato esses fatores não conseguem interagir com cálcio consequentemente Eles não conseguem produzir efeitos na cascata de coagulação O que é que os antagonistas da vitamina K vão fazer eles vão simular a vitamina K eles vão bloquear os efeitos da vitamina K consequentemente ele vai induzir a formação de moléculas inativas moléculas biologicamente incompletas e não responsivas na cascata de coagulação então aqui nós podemos ver isso de forma mais

clara aqui nós temos o glutamato como eu falei para você o glutamato possui na sua cadeia lateral um resíduo carboxila só que um resíduo carboxila significa que apenas uma carga negativa para que haja interação com cálcio a necessidade de duas cargas negativas por isso uma carboxilase de glutamato vai inserir um resíduo de carboxila nesse glutamato fazendo com que o glutamato ele fique Bic carboxilado E aí o glutamato bicarbo ele pode interagir com o cálcio cálcio é bivalente ele interage com os dois resíduos negativos do glutamato bem a carboxilase para fazer essa carboxilação do glutamato ela

precisa de uma coenzima e essa coenzima é a vitamina k a vitamina K na sua forma reduzida ela induz a carboxilação do glutamato consequentemente a vitamina K ela se transforma na vitamina K epóxido na sua forma oxidada bem Se toda vitamina K fosse oxidada e ela não voltasse a se reduzir esse processo fatalmente acabaria então a necessidade de que a vitamina K oxidada ela volte a se reduzir e quem vai fazer isso é uma enzima que possui como coenzima o nadph então nadph está na sua forma reduzida ele vai se oxidar para que a vitamina

K volte a ser reduzida e onde entra varfarina nesse processo a varfarina vai inibir a enzima que vai reduzir novamente a vitamina K então vitamina K não consegue ser reduzida consequentemente a enzima também não consegue mais ser ativada e os resíduos de glutamato não serão mais carboxilado estancando assim parando assim a ativação dos fatores de coagulação se os fatores de coagulação estão na sua forma Nativa não há coagulação consequentemente o sangue permanece fluido então a varfarina ela é administrada por vi oral na forma sódica e ela possui uma biodisponibilidade de 100% além disso a varfarina

tem uma alta capacidade de ligação à proteínas plasmáticas notadamente Albumina se ela tem uma elevada capacidade de ligação a as proteínas plasmáticas ela possui um baixo volume de Distribuição e possui uma longa meia vida plasmática já que a a já que o fármaco não vai pro tecido o fármaco é lentamente metabolizado consequentemente lentamente eliminado Então existe uma meia vida plasmática longa de aproximadamente 36 horas a dose da varfarina não é Idêntica para todos os pacientes ela vai depender do parâmetro tempo de protrombina Então antes da administração da vaf Farina é importante se fazer o tempo

de protrombina do paciente e baseado no tempo de protrombina Aí sim calcula-se a dosagem de varfarina obviamente o principal efeito adverso da varfarina vai ser hemorragia e o antídoto para resolver esse efeito adverso é a administração de vitamina K já que há uma competição entre a varfarina e a vitamina K aumentando-se concentração de vitamina K nós teremos a redução dos efeitos da varfarina Aqui nós temos alguns algumas interações da varfarina no quadro de cima nós temos interações que diminuem o efeito anticoagulante da varfarina ou seja um efeito procoagulante colestiramina que que vai inibir a absorção

da varfarina no trato gastrointestinal os barbitúricos carbamazepina fenitoína e rifampicina vão acelerar o metabolismo da varfarina pois esses fármacos induzem o citocromo p450 especialmente o citocromo p450 cp2 C9 que é a enzima que vai metabolizar a vafina vitamina K obviamente vai transpor a inibição do epóxido redutase pela varfarina e vai reduzir portanto por competição reduzir os efeitos da varfarin no quadro de baixo nós temos interações que aumenta o efeito anticoagulante da varfarina como o hidrato de cloral que vai deslocar a varfarina da Albumina aumentando a fração livre consequentemente aumentando os seus efeitos a mudaron o

clopidogrel o etanol Fluconazol Fluoxetina Metronidazol e sulfametoxazol todos eles diminuem o metabolismo da varfarina eles inibem as enzimas hepáticas consequentemente eles ao aument as concentrações da vafina e aumentam consequentemente os seus efeitos farmacológicos antibióticos de amplo espectro vão destruir Baé intestinais da flora intestinal que são Baé que sintetizam a vitamina k e os esteroides anabolizantes eles inem a Sese da varfarina e aumentam a degradação dos fatores de coagulação aumentando assim os efeitos anticoagulantes da varfarina além da vafina também são utilizados como anticoagulantes a heparina e suas frações ou seja heparina e heparina de baixo peso

molecular o que é que heparina heparina é uma mistura heterogêna de mucopolissacarídeos que também são chamados de glicosaminoglicanos formados por dissacarídeos pelo dissacarídeo ntil glicos am Ina ácido glicurônico são muco polissacarídeos extremamente sulfatados e que são encontrados na superfície das células endoteliais e Qual o propósito da heparina ser encontrada na superfícia das células endoteliais é que eles impedem a coagulação intravascular ou seja antes que haja indução da cascata de coagulação a heparina está a todo instante impedindo que h coagulação sanguínea pois ela está na superfície das células endoteliais então é formada por um muco polissacarideo

sulfatado resultado ou composto por resíduos de ntil glicosamina e ácido glicurônico alternados Então quais são os tipos de heparina então nós temos a heparina não fracionada que heparina integral heparina como nós conhecemos parecida com endógena que é extraída a partir do pulmão bovino e da mucosa intestinal suína apresenta um peso molecular entre 5 e 30 KT já as heparinas de baixo peso molecular elas são Preparadas a partir da heparina não fracionada por um processo de des de despolimerização existem dois tipos de aparina de baixo peso molecular a fragmentada que nós temos a enoxaparina e a

dalteparina e o P acarídeo sintético nós temos aí o fondaparinux o pentacar sintético ele é o inibidor seletivo do fator 10 as heparinas de baixo peso molecular elas apresentam um peso entre 1 e 5 k então Aqui nós temos o mecanismo de ação da heparina não fracionada e da heparina de baixo peso molecular então a heparina ela consegue ela interage a heparina ela interage com a antitrombina uma proteína que tem por função inibir ação da trombina que é um dos fatores da coagulação então a antitrombina para ela ela consegue inibir a trombina mas a heparina

ela acelera esse processo então nós temos aqui interação da antitrombina com a heparina nós observamos que essa interação ela acontece principalmente nessa região em verde aqui que é um penta sacarídeo que interage com a antitrombina mas que o restante da cadeia é extremamente importante para interação com os fatores de coagulação Então esse complexo heparina antitrombina pode interagir com o fator 10 destacado aqui em amarelo ou pode interagir com o fator ou pode interagir com a trombina então he parina não fracionada ela consegue inibir a ativação do fator 10 e consegue inibir também a trombina já

a heparina de baixo peso molecular ela também interage com a tromb ela também interage com a antitrombina nós podemos observar aqui que a heparina de baixo peso molecular ela também possui o pentacar mas possui uma pequena uma cadeia menor uma cadeia polipeptídica menor do que eparina não fracionada então a heparina de baixo peso molecular ela interage com a antitrombina através do pent sacarídeo mas em virtude do tamanho da sua cadeia polipeptídica ela interage apenas com o fator 10 fator 10 que é menorzinho consegue interagir com a heparina de baixo peso molecular e com antitrombina consequentemente

a heparina de baixo peso molecular ela não consegue inibir a a trombina então Aqui nós temos algumas características comparativas entre heparina e heparina de baixo o peso molecular com relação a meia vida plasmática a heparina apresenta uma meia vida plasmática Menor 2 horas comparado a heparina de baixo peso molecular 4 horas a resposta anticoagulante é variável para a heparina Mas é previsível para parina de baixo peso molecular pois ela inibe apenas o fator 10 A biodisponibilidade é maior para a heparina de baixo peso molecular 90% os principais efeitos adversos para os dois é sangramento mas

o sangramento a hemorragia muito mais frequente paraa heparina não fracionada do que PR heparina de baixo peso molecular e o local de tratamento é o hospital no caso da heparina não fracionada já que corre riscos frequentes de sangramento e pode ser no hospital ou na residência do paciente para o caso da heparina de baixo peso molecular pois os riscos de sangramento são bem menores Aqui nós temos um dos principais efeitos adversos que ocorrem nos pacientes que são administrados é parina é a trombocitopenia essa trombocitopenia como nós podemos observar aqui ocorre extravazamento vascular sangramento que pode

ser visível pelo acúmulo de sangue no tecido subendotelial esse sangramento OC ocorre pela formação de anticorpos contra heparina Então os anticorpos se ligam a heparina esse complexo heparina anticorpo se deposita nos vasos sanguíneos e ativa complemento complemento ataca o tecido ataca o vaso sanguíneo e nós temos a trombocitopenia a destruição vascular e também a a destruição da plaqueta em virtude da ligação desse complexo na membrana plasmática das plaquetas promovendo assim ou produzindo assim uma plaquetopenia então aqui nós podemos observar a ação da heparina não fracionada e ação da heparina de baixo peso molecular então heparina

não fracionada ela é grande o suficiente para interagir com a trombina e Aqui nós temos a antitrombina que vai inibir a trombina e também ela interage com o fator 10 e com a antitrombina que vai inibir também o fator 10 a heparina de baixo peso mo L Ela é pequena não consegue interagir com a trombina mas ela consegue interagir com o fator 10 então ela vai inibir apenas o fator 10 e nós temos também os inibidores seletivos do fator 10 que nós temos aqui o Fundap parinox Fundap parinox ele consegue se ligar na antitrombina 3

promovendo ou aumentando a capacidade de ligação da antitrombina com o fator 10 inibindo assim o fator 10 então ele é um inibidor seletivo do fator 10 Quais são os usos dos anticoagulantes no caso da heparina é utilizado na trombose aguda e a varfarina e os inibidores de trombina são utilizados na trombose crônica ou na prevenção da trombose são utilizados também na prevenção da trombose venosa profunda na embolia pulmonar na trombose e na embolização em pacientes com fibrilação atrial e também na trombose em válvulas cardíacas para finalizar essa aula fiz um pequeno resumo para vocês hemostasia

é a capacidade de manter o sangue fluido nos vasos sanguíneos através da ativação da cascata da coagulação quando houver um sangramento ou através da inibição quando houver um excesso de formação de coágulo e nós usamos para ter esse processo de forma fisiológica agentes como agentes antiplaquetários que vão interferir na aderência plaquetária na liberação de grânulos plaquetários na agregação plaquetária os agentes anticoagulantes que vão agir contra os fatores da coagulação e os Agentes trombolíticos que vão agir na conversão do plasminogênio em plasmina e consequentemente na dissolução do coágulo ou seja ele age quando o coágulo já

está formado Ok então chegamos ao fim de mais uma videoaula essa aula foi dividida em quatro partes na primeira parte a gente viu a parte fisiológica da coagulação da agregação plaquetária da ativação de plaquetas na segunda parte falamos sobre os antiagregantes plaquetários depois os trombolíticos e agora finalizamos a aula falando dos anticoagulantes na próxima vídeoaula veremos a farmacologia gástrica ou seja os fármacos que são utilizados principalmente para para tratar as dispepsias para tratar o excesso da produção de ácido clorídrico então não percam a próxima vídeoaula farmacologia gástrica até lá