Olá meus caros alunos Voltamos com a terceira parte da aula farmacologia colinérgica Vamos agora falar sobre os agonistas indiretos os agonistas indiretos são aqueles fármacos que não vão agir diretamente no receptor Mas eles de alguma forma vão aumentar as concentrações de acetilcolina eles vão fazer isso porque eles vão inibir a enzima acetilcolinesterase por isso que eles são chamados de anticolinesterásicos certo então vamos ver como é que eles funcionam então nós temos aqui o metabolismo da acetilcolina se Colina depois do seu depois que ela é liberada depois do impulso nervoso ela vai chegar na na na
sinapse né vai vai cair na Fenda sináptica e vai agir nos seus receptores sejam eles muscarínicos ou sejam eles nicotínicos mas depois de algum tempo acetilcolina precisa ser degradada e ela vai ser degradada pela enzima acetilcolinesterase e ela vai degradar acetilcolina em do em dois compostos vai degradar ela em acetato e também em colina seus compostos originais O que é que os fármacos anticolinesterásicos vão fazer os anticolinesterásicos eles vão inibir a enzima acetilcolinesterase fazendo com que os níveis de acetilcolina permaneçam elevados por muito mais tempo então nós temos o aumento dos níveis de acetilcolina Na
Fenda sináptica resultado da inibição da sua degradação resultado da inibição da degradação pela acetilcolinesterase bem nós temos dois tipos conhecidos de colinesterase acetilcolinesterase encontrada no líquido céfalo raquidiano encontrado na Fenda sináptica entre o neurônio preganglionar e o pós-ganglionar e é encontrado também na junção neuromuscular das sinapses colinérgicas lá onde acetilcolina vai agir na placa motora né então a função da acetilcolinesterase nessa nessa localização é regular as concentrações de acetilcolina livre nas terminações colinérgicas mas existe um segundo tipo de colinesterase que é a butirilcolinesterase butirilcolinesterase é encontrada no plasma e nos tecidos como fígado pele cérebro
musculatura Lisa e musculatura gastrointestinal e ela tem por função inativar substâncias que estão localizadas no plasma que tem uma estrutura parecida com acetilcolina né mas os fármacos que nós eh veremos nessa aula pelo menos nessa parte da aula serão os fármacos que vão inibir principalmente a acetil colinesterase os fármacos vão inibir principalmente a enzima acetil colinesterase Então vamos ver onde é que essa enzima se localiza então acetilcolinesterase é uma enzima de membrana é uma enzima que é localizada na membrana plasmática do neurônio pós ganglionar ou pós sináptico né se a gente preferir assim então nós
podemos observar aqui acetilcolinesterase nessa localização e nós temos aqui acetilcolina que vai agir em seu receptor pós sináptico então a localização da enzima acetilcolinesterase é muito próxima do receptor da acetilcolina seja ele muscarínico seja ele nicotínico então quando acetilcolina age no seu no seu receptor por algum momento ela entra em contato com a sua enzima e enzima degrada acetilcolina certo então os antagonistas colinos os antagonistas melhor dizendo da acetil eh da acetilcolina da acetilcolina esterase eles vão bloquear a enzima né localizada aqui bem próximo dos receptores da acetilcolina Então vamos dar uma olhada como a
estrutura dessa enzima estrutura da acetilcolina esterase Como eu havia falado ela é uma enzima de membrana para ser uma enzima de membrana ela precisa estar ancorada na membrana e quem Ancora essa enzima na membrana é o colágeno então Aqui nós temos o colágeno ligando a acetilcolinesterase né a membrana plasmática do neurônio do neurônio pós sináptico né só que cada e colágeno consegue ligar a pelo menos três enzimas diferentes formando uma espécie de árvore uma árvore ligada pelo colágeno né então nós temos aqui o colágeno Aqui nós temos uma enzima uma acetilcolinesterase aqui nós temos uma
segunda enzima acetilcolinesterase e aqui uma terceira enzima uma terceira acetilcolinesterase cada acetilcolinesterase possui quatro sub unidades ou seja quatro cadeias polipeptídicas e cada cadeia polipeptídica possui um sítio ativo para acetilcolina e significa dizer que cada enzima é capaz de hidrolizar quatro acetil Colinas ao mesmo tempo pois ela possui ela possui quatro sítios ativos né então nós temos que acetilcolinesterase é ligada à membrana plasmática do neurônio pós-sináptico através do colágeno e que cada molécula de colágeno consegue e se ligar três enzimas três acetilcolinesterase cada acetilcolinesterase possui quatro subunidades proteicas e cada subunidade proteica possui um sítio
ativo que degrada uma acetilcolina certo então vamos ver apenas um uma dessas subunidades ou seja apenas um sítio ativo para entender entendermos melhor como esse processo acontece então Aqui nós temos o sítio ativo da atil colinesterase Então esse sítio ativo ele possui duas regiões uma região que a gente chama sítio aniônico e ela é chamada de sío aniônico porque possui aminoácidos né que se carregam eletricamente negativo n se carregam com possuem carga elétrica negativa é o glutamato E também o aspartato tem carga elétrica negativa porque apresentam na sua cadeia lateral um grupamento carboxilo um grupamento
ácido e esse grupo aniônico obviamente vai ser atraído por eh o grupamento aniônico obviamente vai ser atraído por grupamentos positivos e acetilcolina possui um grupamento positivo e o grupamento positivo da acetilcolina é justamente o nitrogênio quaternário grupamento nitrogênio quaternário da acetilcolina ele apresenta carga elétrica positiva e é atraído pela carga elétrica negativa da carboxila do aspartato ou do glutamato Esse é o sítio aniônico mas acetilcolinesterase também apresenta um outro sítio um sítio esterico um sítio formado basicamente por serina e por istidina que são aminoácidos que conseguem interagir com o grupamento Ester da acetilcolina Lembrando que
a acetilcolina ela foi derivada de dois compostos a colina que é esse álcoo aminado né por isso que ele apresenta esse nitrogênio quaternário e o grupamento exra que derivou do da cetil com enzima A esse grupamento exra possui uma carbonila que consegue interagir com grupos principalmente da serina né consegue interagir com a hidroxila principalmente da serina tá então são dois sítios um sítio aniônico que interage com a carga elétrica negativa do grupamento Amino quaternário né grupamento n n quaternário e o sítio esterico que interage com a carbonila do grupamento Ester certo mas ainda podemos observar
outras características também né o grupamento Ou melhor o sítio ativo aniônico associado à tirosina aqui do sítio esterico ela é responsável pela ligação da acetilcolina acetilcolinesterase então ela não tem atividade catalítica apenas consegue ancorar acetilcolina ligar acetilcolina com a o colinesterase já os aminoácidos formados pela cina e pela istidina são responsáveis pela Hidrólise da acetilcolina Então são eles que vão fazer as modificações químicas e quebrar acetilcolina em colina e grupamento acetil ou acetato Então vamos entender como é que esse processo de Hidrólise acontece né então processo de Hidrólise acontece porque acetilcolina se liga na acetilcolinesterase
mas o grupo est terás quem vai fazer isso então nós podemos observar aqui na imagem que a istidina né dou elétrons para a acerina a acerina é o grupo nucleófilo por isso que ela vai atrair os elétrons da istidina e ao atrair os elétrons ela fica com excesso de elétrons e esse excesso de elétrons atrai a carbonila da acetilcolina né a carbonila da cetil Colina por isso que acetilcolina consegue se ligar a acetilcolinesterase porque e a serina apresenta um excesso de cargas negativas que vão atrair né acetilcolina como a gente pode ver aqui na imagem
né circulado acetilcolina ligado a serina Ok mas a ctid din ao doar esses elétrons ela fica com a carga elétrica positiva fica com a carga elétrica positiva e acetilcolina ao se ligar serina ela fica com a carga elétrica negativa Então essa carga elétrica negativa essa carga eléc positiva Elas começam a se atrair né E para restaurar a carga elétrica da istidina essa atração acontece né então nós temos aqui a ligação da acetilcolina com a cina e posteriormente com a istidina e nesse processo de ligação da serina com istidina nós temos o rompimento da ligação entre
o álcool entre o grupamento entre a colina e o grupamento e e o grupamento acetato e o então quando a serina se liga a istidina nós temos a quebra realmente da molécula Então a primeira parte da acetilcolina que é liberada nessa quebra é a colina então a colina é liberada inicialmente posteriormente né posteriormente a água né posteriormente melhor dizendo a redistribuição eletrônica faz com que seja liberado também o o o grupamento a molécula de acetato o grupamento ou a molécula de acetil então inicialmente é liberado a colina e depois o grupamento acetato depois a molécula
de acetato Ok então o primeiro anticolinesterásico descoberto foi a fisostigmina fisostigmina ela foi encontrada e foi isolada da fava de Calabar isso aconteceu em 1864 fva de calabaça São essas frutinhas eh pretas aqui né essas frutinhas elas são ricas em fisostigmina e eh o o Jobs e o hensen conseguiram em 1864 né isolar a fisostigmina da fva de Calabar e observaram algumas propriedades importantes principalmente na ativação do sistema nervoso parassimpático por isso que ele ele atribuiu né alguma atividade né de eh ativação ou estimulação colinérgica a essas frutas os anticolinesterásicos hoje eles são divididos né
são classificados em grupos químicos né nem utilizando um critério químico eles são divididos em três grupos o grupo dos álcoo edrofônio então o grupo dos alcos representado pelo edrofônio o grupo dos carbamatos e correlatos representados pela neostigmina piridostigmina fisostigmina o ambeno e o demeco e o grupo dos organofosforados grupo dos organofosforados representados pelo ecotiofato e dfp Ok ecotiofato e dfp bem o grupo dos álcoois é utilizado tem o uso principalmente na miastenia graves né ilho paralítico e arritmias cardíacas enquanto que os carbamatos e correlatos têm diversas aplicações mas principalmente na miastenia graves e também no
glaucoma enquanto que os organos fosforados podem ser utilizados né Principalmente para tratamento do glaucom O que é que esses compostos têm em comum né tanto os álcoois como os carbamatos como os organofosforados eles têm em comum o aumento das concentrações de acetilcolina porque todos eles inibem acetilcolinesterase então tem comum aumentar os níveis de acetilcolina por inibição da enzima que vai degradá-las que é acetilcolinesterasa e o que é que eles são diferentes bem eles são diferentes principalmente com relação à duração da ação deles enquanto que o álcool eh possui uma ação entre 5 e 15 minutos
o edrofônio possuir uma ação entre 5 e 15 minutos os carbamatos possuem ação de poucas horas né né o a neostigmina pode durar entre meia e duas horas mas outros fármacos como outros fármacos como o ambeno pode durar entre 4 a 8 horas então eles podem durar de poucas horas a algumas horas já os organos fosforados eles são ditos e inibidores irreversíveis eles podem durar centenas de horas né então baseado na duração de ação na duração do seu efeito né osando col Nester também podem ser classificados de acordo com a sua ação então nós temos
os anticolinesterásicos de ação curta o exemplo é o edrofônio os anticolinesterásicos de duração média é neostigmina piridostigmina fisostigmina dentre outros e os anticolinesterásicos irreversíveis que são os compostos de fósforo pentavalente né os compostos de de fósforo pentavalente E por que que os anticolinesterásicos né o edrofônio por exemplo os álcool eles têm uma duração tão curta duração curta principalmente se refere a ligação a força de ligação desse anticolinesterásico com enzima ent tem uma ligação muito fraca então facilmente ele consegue se desligar da da da enzima anticol esteras então o tempo de ação dele é muito curto
né Já os anticolinesterásicos de duração média eles têm uma outra razão para terem duração média eles conseguem se ligar com a força de ligação razoável e eles até São degradados pela acetilcolinesterase Mas eles são degradados numa velocidade muito mais lenta do que a velocidade que a enzima degrada acetilcolina já usando Colin estericas irreversíveis a ligação formada entre o anticolinesterásico e a enzima ela uma ligação muito estável muito difícilmente rompida por isso que eles apresentam um tempo de ação muito mais prolongado com relação aos demais com relação ao mecanismo de ação nós podemos ver que acetilcolina
ela consegue se ligar a gente viu no no slide anterior né naquela figura acetilcolina ela consegue se ligar no sítio esterico e também no sítio aniônico né se liga nos dois né o sítio esterico ele vai responsável por quebrar a enzima por quebrar a o neurotransmissor e o sítio aniônico É principalmente responsável por ligar ela por manter ela ligada a enzima né já o edrofônio o edrofônio é um anticolinesterásico que se liga apenas no sítio aniônico se liga apenas no s cítio aniônico por isso que o edrofônio não é metabolizado quem metaboliza é o cítio
est terás né então ele se liga no sítio aniônico ele não permite que acetilcolina se ligue acetilcolina esterase porque o sítio aniônico está ocupado mas pela ligação ser tão fraca tão lábil ele rapidamente se desliga e aí acetilcolinesterase e acetilcolina pode se ligar enzima certo por isso que o tempo de ação dele é mais curto também já os carbamatos ocupam os dois sítios o sítio aniônico e ocupam também o sítio est terás dessa forma eles podem ser metabolizados né eles podem ser metabolizados só que eles são metabolizados numa velocidade muito mais lenta do que acetilcolina
então eles conseguem ocupar os dois sítios eles impedem que acetilcolina se ligue a enzima Mas eles são metabolizados numa taxa muitíssimo lenta por isso que eles possuem um tempo de ação bem mais prolongada já os organofosforados eles ocupam apenas o est terás ou seja eles ocupam o sítio que vai degradar acetilcolina e ele se ligam a enzima de forma Irreversível com a ligação extremamente estável né isso impede que acetilcolina possa se ligar enzima e possa ser degradado fazendo com que a enzima fique inativa né praticamente por todo o tempo de vida né pela pelo tempo
de meia vida dessa enzima então comparando a ação da acetilcolina e de um inibidor e reversível da acetilcolinesterase nós podemos verificar Por que o o tempo de ação de um e do outro é tão diferente né então acetilcolina ela se liga nos dois sítios se liga no sítio aniônico se liga também no sítio est terás mas a enzima acetilcolinesterase ela consegue degradar acetilcolina muito rapidamente né pode ver aqui aproximadamente 0,15 MS ela consegue quebrar acetilcolina em os dois compostos primitivos né a colina e o grupamento acetato né que vai ser liberado daqui dessa região grupamento
acetato Ok já a neostigmina neostigmina ela possui também um local de ligação do sítio aniônico como a gente pode ver aqui né possui um grupamento amônio quaternário também possui a hidroxila responsável pela ligação ao sítio est terás Então ela também se liga ao sítio est terás Só que essa ligação aqui ou melhor esse grupamento aqui esse anel benzênico ele dificulta a quebra da neostigmina pela acetilcolinesterase Então realmente o composto ele vai ser quebrado né a gente pode ver aqui né foi liberado aqui o grupamento Amino o álcool aminado melhor dizendo E depois vai ser liberado
aqui o composto esterico né um composto ligado ao Ester Só que essa quebra ela leva muito mais tempo aí levando entre meia hora e 6 horas né então a enzima volta a funcionar ou seja ele não é Irreversível mas o tempo para que isso aconteça leva muito é muito maior do que o quando acetilcolina ele Está ocupando o sítio da acetilcolinesterase análogos da neostigmina né ou melhor análogos da fisios gmina como a neostigmina apresentam algumas características né a gente pode verificar aqui em cima a gente tem a fisostigmina embaixo a gente tem a neostigmina então
o que que eles possuem diferentes a neostigmina apresenta um outro grupamento metil nessa região comparado a fisostigmina e a neostigmina apresenta essa carga elétrica positiva nessa posição né coisa e que não é existente na molécula da fisostigmina Ok então que que isso traz de diferença entre esses dois compostos né então a fisostigmina ela é mais susceptível a Hidrólise química então ele é mais rapidamente quebrado comparado a neostigmina e a fisostigmina atravessa a barreira hematoencefálica porque não apresenta carga elétrica nenhuma enquanto que a neostigmina ela é mais resistente a Hidrólise e não atravessa a barreira hematoencefálica
por possuir essa carga elétrica positiva então é um fármaco que não consegue agir no sistema nervoso central ao contrário da fis stigmina que consegue agir no sistema nervoso central né Já os organos fosforados Como é que os organos fosforados agem né então os organos fosforados né né Nós temos aqui alguns exemplos são os gases do nervo né o de floss ou sarim são eh compostos de fósforo quaternário né então esse grupamento de fósforo quaternário ele consegue se ligar no sítio esterico na hidroxila da serina do sítio terás e essa ligação ela se torna estável não
permitindo que a enzima consiga liberar o sío terás novamente paraa ligação acetilcolina portanto aquela enzima ela fica permanentemente ou praticamente permanentemente Fica inutilizada para degradar uma nova molécula de acetilcolina só que existe uma forma da gente reativar acetilcolinesterase então vejamos bem a gente utiliza um organo fosforado por exemplo ele inativa completamente acetilcolina acetilcolina esterase então nós teremos a necessidade de degradar acetilcolina afinal de contas é importante que acetilcolina tenha uma ação mas é importante que essa ação acabe Afinal um dos principais pontos um dos principais efeitos da acetilcolina na placa motora é a contração muscular
você imagine alguém que tenha uma intoxicação por um organo fosforado ou seja inibição Irreversível da acetilcolinesterase aumento de acetilcolina e contração muscular contínua e permanente né Isso pode causar uma paralisia né espástica Principalmente o diafragma então diafragma se contrai não consegue se relaxar a consequência disso é que há problemas respiratórios né então nós precisamos fazer com que a acetilcolinesterase seja revertida seja reativada e uma das formas da reativação da acetilcolinesterase é utilizando um composto chamado pralidoxime ou pralidoxima né a gente pode ver aqui nós temos aqui o percentual de atividade da acetilcolinesterase quando usamos um
organo fosforado nós temos uma redução brusca da atividade DC colinesterase quando usamos o pralidoxime nós temos um aumento da atividade da atil colinesterase não volta exatamente a mesma atividade anterior mas reverte bastante os efeitos né do órgano fosforado só que aqui é um detalhe pessoal precisamos observar Em que momento foi administrado pralidoxime ó que tá mostrando algo em torno de 30 ou 40 40 5 minutos aproximadamente 40 45 minutos aproximadamente ou seja esse tempo houve possibilidade de reativação da colinesterase houve possibilidade da reativação da setil colinesterase isso acontece porque a ligação entre o organo fosforado
e a enzima ainda não se estabilizou ainda não se estabilizou ou seja ela ainda como se diz na terapêutica ela ainda não envelheceu então quando essa ligação se tornar estável não há mais possibilidade de reativar a c colinesterase pelo paroxin Então isso é um uma informação importante que a necessidade pode-se utilizar o pralidoxima reativação da cicolin esterase podemos Mas precisamos usar isso num tempo hábil antes que haja envelhecimento da ligação antes que haja estabilidade da ligação entre o órgano fosforado e a enzima Então como é que isso acontece né então prido e ela ele reativa
a enzima que está ligada a um órgano fosforado então a gente pode ver que verificar aqui Aqui nós temos o sítio da enzima sítio esterico aqui a serina da actil colinesterase e Aqui nós temos o organo fosforado o que é que o pralidoxime faz pralidoxime se liga ao sítio aniônico da enzima né Se liga ao sítio aniônico ou seja consegue não se liga ao sítio esterico apenas o sítio aniônico e uma parte da molécula tem elevada afinidade pelo organo fosforado pelo organo fosforado ou seja uma parte da molécula de pralidoxime se liga ao organo fosforado
com uma força maior do que o organo fosforado tem pela enzima isso faz com que o pralidoxime consiga quebrar a ligação entre o organo fosforado e enzima ou seja ele arranca a o o organo fosforado da enzima fazendo com que o Li doxim depois saia da enzima juntamente com o organo fosforado tem uma forma de ele puxa o organo fosforado da enzima só que só é possível quando essa ligação entre o organo fosforado e a enzima ainda não é estável Ela ainda é uma ligação que está sendo formada quando ela se estabiliza essa essa força
de afinidade do pralidoxima pelo organo fosforado não é superior a do organo fosforado pela enzima E aí o feito E aí nós não podemos reativar a enzima Ok Quais são os principais usos clínicos dos inibidores da acetilcolinesterase então o inibidor da acetilcolinesterase vai fazer com que os níveis de acetilcolina subam se elevem então a gente vai ter efeitos diversos principalmente relacionados ao aumento da acetilcolina então no olho nós podemos encontrar miose ou seja contração do sfincter pode também bloquear acomodação do olho né contração do músculo ciliar então no olho principal eh a principal indicação dos
anticolinesterásicos é o glaucoma de ângulo aberto ou glaucoma secundário né Principalmente u utilizado para essa finalidade a fisostigmina e o ecotiofato né que tem uma ação mais prolongada então esses dois compostos eles podem ser utilizados obviamente com uso tópico né com colírio fisostigmina ecotiofato pode ser utilizado para tratamento do glaucoma já que ele vai aumentar os níveis de acetilcolina e a gente sabe que acetilcolina é funciona ou ativo os receptores M3 promovendo contração do músculo ciliar e aumentando o fluxo de mo acoso para o canal de skel né também pode ser utilizado para tratar problemas
do trato gastrointestinal ou seja para aumentar a motilidade do ilho paralítico né no no pós-operatório ou a atonia da bexiga a gente sabe a gente viu nos agonistas colinérgicos que esses compostos podem agir principalmente em receptores do tipo M3 promovendo aumento da motilidade do trato gastrointestinal aumenta da contração da bexiga e os anticolinesterásicos também são capazes de fazer isso só que fazem isso por aumentar os níveis de acetilcolina né neostigmina é utilizado mas o betanecol ele é o principal fármaco utilizado para essa indicação já que o betanecol Age apenas em M3 E se nós utilizarmos
e os inibidores da acetilcolinesterase nós teremos aumento de acetilcolina que não vai agir só em M3 vai agir em diversos outros receptores também principal e indicação dos anticolinesterásicos na verdade é na placa motora é no tratamento da miastenia graves né então neostigmina é utilizado para tratar miastenia graves e o edrofônio é utilizado não para tratar mas para diagnosticar miastenia graves né então se nós utilizarmos o edrofônio como ele tem um efeito muito rápido se houver melhora das da contração muscular então a gente pode ter uma uma uma chance muito grande de dizer né de acertar
que e o o problema é uma uma miastenia graves já neostigmina não neostigmina é utilizado para tratar mesmo para aumentar os níveis de acetilcolina é em condições de agir nos seus receptores nicotínicos musculares né e a reversão da toxicidade por agente anticolinesterásicos né também é uma indicação uso Clínico dos anticolinesterásicos né Principalmente porque os bloqueadores anticolinérgicos melhor dizendo os bloqueadores dos receptores colinérgicos eles estão impedindo que acetilcolina aja muitas vezes por competição quando nós inibimos a degradação da acetilcolina através de um anticolinesterásico nós aumentamos os níveis E aí essa competição ela fica um pouco mais
desigual né então uma das form uma das indicações também é reverter a toxicidade de Agentes que estão bloqueando os receptores eh colines né os receptores muscarínicos principalmente na tropina antidepressivos tricíclicos a gente pode utilizar né um composto que possa eh aumentar os níveis de acetilcolina OK fisostigmina ela é preferida nesse caso por quê Porque a gente viu que a fisostigmina consegue atravessar a barreira hematoencefálica ela não apresenta carga elétrica como a neostigmina então a neostigmina como não chega ao sistema nervoso central ele não vai reverter a toxicidade dos agentes anticolinérgicos lá no sistema nervoso central
por isso que a fisostigmina ela vai ser preferida nesse caso então o uso aqui dos anticolinesterásicos né no glaucoma como a gente já tinha visto né na parte anterior dessa aula os e acetilcolina ela agem em receptores do tipo M3 promovendo o aumento da drenagem do mocoso isso porque ele vai contrair dois músculos né o músculo eh constrictor da Íris E também o músculo ciliar e ao contrair esses músculos ele aumenta o espaço entre a lente e esse músculo fazendo com que haja maior fluxo de drenagem do mocoso que vai até o canal de selme
né E aí no canal de selme ele vai ser drenado e nós diminuímos os níveis de humo acoso na Câmara posterior fazendo com que diminua também os níveis de pressão Ok então se nós utiliz na na na na parte anterior a gente utilizou agonistas né pilocarpina Por exemplo é um agonista colinéarité de forma tópica através de um colírio fisostigmina que vai inibir acetilcolinesterase vai aumentar os níveis de acetilcolina e nós teremos também um efeito semelhante né de contrair o músculo constrictor e também de contrair o músculo ciliar favorecendo assim a drenagem do hum gloso bem
com relação ao tratamento do glaucoma né a gente não tem apenas o uso de anticolinesterásicos a gente vai já viu algumas coisas como agonistas colinos por exemplo né mas tratamento do glaucoma tem muitas outras coisas né como a gente pode verificar aqui nessa imagem a gente tá vendo aqui o fluxo do mo acoso passando pelo músculo constritor da Íris até o canal de skel né esse é o fluxo normal e a gente tem vários mecanismos para o glaucoma um deles é contrair aqui o músculo da Íris com contrair o músculo ciliar e favorecer assim a
passagem aumentar o espaço para que haja passagem do mocoso Isso é o que faz por exemplo os agonistas colinérgicos Isso é o que faz usando colinesterases né Mas a gente pode utilizar também agonistas adrenérgicos do tipo Alfa que vão favorecer a saída assim como eles assim como se faz com os agonistas muscarínicos mas os bloqueadores betas vão diminuir a secreção do mocoso os agonistas alfa2 também vão diminuir a secreção do mocoso e os inibidores da anidrase carbônica também que são fármacos que podem ser utilizados por mecanismos diferentes Mas podem ser utilizados né para o tratamento
do glaucoma mas o principal Talvez o principal mecanismo ou melhor a principal indicação dos colinesterases ainda está no tratamento e no diagnóstico da miastenia graves né a gente pode ver um paciente aqui com miastenia graves um dos principais sintomas é a ptose palpebral né Essa queda da pálpebra isso acontece porque os níveis de acetilcolina eles são suficientes Mas a quantidade de receptores Livres não são não são suficientes e nós não temos a a ligação da acetilcolina com o seu receptor favorecendo assim a a a contração muscular Então como o músculo não consegue se contrair ele
Relaxa muito e nós temos a queda né do músculo da pálpebra né Uma das principais características é a ptose palpebral Então vamos ver como é que é o mecanismo da miastenia graves a gente tem aqui um impulso normal nervoso normal vesículas de acetilcolina sendo liberadas aqui na placa motora acetilcolina vai se ligar em receptores nicotínicos NM vai abrir os os canais e iônicos a entrada de sódio vai favorecer a despolarização de membrana e a gente viu que a despolarização de membrana é responsável pela abertura dos canais de cálcio e o cálcio vai promover a contração
muscular é assim que funciona na placa motora entretanto pacientes que T miastenia graves Eles produzem um anticorpo que vai se ligar em receptores muscar ou desculpe em receptores nicotínicos impedindo que acetilcolina aja Então apesar da quantidade de Colina ser normal Essa acetilcolina ela não consegue se ligar nos seus receptores porque os receptores estão ocupados por anticorpos quando utilizamos um anticolinesterásicos um anticolinesterásico o que a gente quer é aumentar os níveis de acetilcolina para que essa competição entre anticorpo e acetilcolina ela seja favorável A acetilcolina então mais aetc Colina mais chance do receptor ser ocupado pelo
neurotransmissor e não pelo anticorpo então a gente resolve boa parte dos problemas dessa de dessa falta de contração muscular né através do aumento da acetilcolina a gente pode ver nesses gráficos aqui o quão aumenta o quão melhora realmente a ação né da da contração muscular a gente tem aqui um impulso nervoso normal né de 10 miv e esse impulso nervoso ele é responsável pela contração muscular a gente tem aqui os níveis de contração muscular is normalmente na miastenia graves a gente tem uma redução muito brusca da da da despolarização de membrana resultado da não ligação
da acetilcolina com seu receptor consequência da não despolarização de membrana é que o músculo não consegue se contrair e a gente tem uma redução drástica também da contração muscular quando a gente administra a neostigmina O que é que nós observamos é um aumento pronunciado da despolarização de mem e um aumento pronunciado também da contração muscular a gente pode observar que não retornou aqui exatamente ao ao mesmo nível anterior mesmo nível antes da doença houve uma melhora muito grande né então o que a gente procura quando administramos neostigmina a um paciente com miast graves é que
mesmo que ele não retorne a nível sem doença mas que ele melhore bastante o nível que ele possa né fazer suas atividades normais sem grandes problemas os inibidores mais modernos da acetilcolinesterase eles são utilizados no tratamento da demência uma vez que eles vão aumentar os níveis de acetilcolina em determinadas áre áreas do sistema nerv Central áreas essas que apresentam deficiência de acetilcolina e que muitas vezes são responsáveis pelos efeitos né pelos pelo pelo pelas doenças pelos mecanismos né da demência né então tacrina ela ela foi muito u hoje em dia ela não é mais utilizada
principalmente pela seu efeito tóxico no fígado mas a donepi dones pila a rivastigmina e a galantamina são anticolinesterásicos bastante utilizados no tratamento das demências então talvez a principal indicação ainda ainda hoje seja tratamento a miastenia graves né porque nós temos uma ação apenas em receptores nicotínicos quando a gente aumenta os níveis de acetilcolina que autr trato gastrointestinal que a na bexiga a gente tem efeitos e não tão seletivos quanto os agonistas e colinérgicos né mas quando a gente trata por exemplo na placa motora a gente realmente tem um efeito bastante interessante e atualmente a gente
tá se utiliza muito né dos anticolinesterásicos no tratamento de alguns tipos de demência bem quais são os as principais reações adversas né E como é que é tratado né Essas reações adversas né esses efeitos tóxicos né causados pelos inibidores da acetilcolinesterase então quando se utiliza uma um inibidor da acetilcolinesterase se tem muitas reações adversas principalmente relacionados com o aumento da acetilcolina que ela é muito inespecífica aem diversos receptores no corpo todo então aumenta a salivação aumenta o lacrimejamento que são ações Colinas né col in é um receptor é um neurotransmissor parassimpático Então isso é uma
atividade parassimpática também aumenta a frequência urinária aumenta diarreia pelo peristaltismo é do trato gastrointestinal o mesmo efeito é o efeito da emese né são todos efeitos muscarínicos diminui a frequência a força de contração do coração a Brade Cardia também um efeito muscarínico e apresenta efeitos nicotínicos também como hipertensão ou hipotensão né e e esses efeitos também são estão relacionados à atividade né da acetilcolina Além disso apresenta cólicas também por aumento peristaltismo gastrointestinal broncoconstrição né Principalmente por ativação de receptores M3 além de tremor náuseas e indução de convulsão do sistema nervoso central bem o tratamento dos
inibidores da cetil colol esterase está em bloquear os receptores da cetil Colina e nós fazemos isso através de antagonistas muscarínicos como por exemplo a tropina né que será assunto da próxima aula né então a gente pode utilizar uma tropina para bloquear o receptor impedir que o excesso de acetilcolina consiga ativar aquele receptor então só para resumir a aula né pra gente finalizar a gente tem dois tipos de inibidores né da acetilcolinesterase os inibidores reversíveis né aqui tá dar um exemplo de um inibidor reversível com tempo de meia vida longa né que é neostigmina e os
anticolinesterásicos irreversíveis né ambos se ligam no sítio ativo da enzima né os inibidores reversíveis os inibidores reversíveis eles se ligam no sítio esterico e também no sítio aniônico e os inibidores irreversíveis se ligam apenas no sítio esterico né mas se ligam através de uma ligação bastante estável então então nós podemos verificar aqui a neostigmina ligado ao sítio est terás né o sítio da cerina também ligado ao sío aniônico né o sío do glutamato E essa essa enzima vai conseguir quebrar esse composto vai conseguir quebrar neostigmina só que de uma forma muito mais lenta então isso
vai fazer com que a enzima permaneça in Nativa por um tempo né bastante prolongado já usando colinesterases irreversíveis Como por exemplo o de floss né um Org um organo fosforado vai se ligar eh no sítio vai se ligar no sítio est terás da enzima e vai impedir que a acetilcolina consiga se ligar no sítio ativo e consiga ser degradada né a gente viu também nessa aula que para reverter os efeitos dos organos fosforados a gente pode utilizar pralidoxima a pralidoxima se houver tempo suficiente né se a a ligação do organo fosforado com a enzima não
for uma ligação bastante estável não tiver sido envelhecida ainda a pralidoxima pode se ligar no sítio aniônico depois se ligar no organo fosforado e portanto desligar o organo fosforado da enzima fazendo com que a enzima seja reativada então chegamos ao fim dessa terceira parte do nosso da nossa aula de farmacologia colinérgica né falamos sobre os os eh agonistas indiretos sobre os anticolinesterásicos né próxima parte né na última parte dessa aula falaremos sobre os antagonistas muscarínicos Estamos vendo aí a tropina a tropina Talvez seja o principal representantes principal representante dos antagonistas muscarínicos são fármacos que se
ligam no receptor impedem que acetilcolina consiga se ligar no receptor e promover a sua ação Então os antagonistas muscarínicos vão bloquear a ação colinérgica e vão portanto proporcionar uma maior atividade adrenérgica Ok então até a próxima parte até a próxima vídeoaula
