e fala aí pessoal beleza aqui quem fala professora marcele não é de hoje a gente vai falar um pouco sobre estufas certamente você já ouviram falar dessa classe de anti bacteriano anti mas na hora de hoje nosso enfoque será na estrutura das substâncias em sua relação estrutura-atividade e também no seu mecanismo molecular injeção que é saber um pouco mais sobre isso bora lá como fazer bem pessoal para a gente começar a entender um pouco sobre essa foi a minha das primeiramente a gente tem que conhecer estrutura geral nessa classe de fármacos nessa altura observamos em
azul primeiramente o grupamento funcional muito importante a química orgânica que agrupamento de sulfonamida e é por isso que as sulfas são classificadas quimicamente por esse nome além disso a estrutura que é comum a todas as sulfas é essa que tá aqui é alimentada em laranja essa estrutura a o anel benzênico com grupo amino impulsão para agrupamento sulfonamida essa porção é a porção que é essencial para a atividade antibacteriana das sulfas o que significa que se essa porção fall terá da a substância perde atividade ou seja esse é o grupo farmacofórico dessa classe terapêutica além disso
a gente tem em verde uma cadeia lateral que pode ser modificada para produzir substâncias com propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas adequadas como exemplo das sulfas que são originadas a partir de modificações nesse grupamento r a gente tem essas que estão aqui representadas dentre as quais todas a gente pode observar tem a porção farmacoforica marcado em laranja e o que varia entre essas estruturas é justamente as modificações no grupamento r em verde o que pode ser é de um assistiu até grupos heterocíclicos de cinco ou seis membros essas sulfas são normalmente utilizadas no tratamento de infecções do
trato urinário e intestinal também de membranas mucosas e também como componente de soluções oculares dentre essas acho que tem aplicação terapêutica atualmente são essas que estão marcadas em vermelho a sulfadiazina que através de um sal de prata é utilizada no tratamento de uso tópico no combate a queimaduras temos o sulfametoxazol que combinado com a trimetropina é utilizado no tratamento de fungos e não é um tratamento antibacteriano e outra combinação que utiliza as sulfas é a combinação sofá toxina combinada com a primeira pra mina que é utilizado no tratamento da malária as sulfas elas têm uma
importância histórica já e utilizados na terapêutica no entando elas estão em desuso devido à descoberta de antibióticos mais seguros e menos tóxicos do que as sulfas no contexto histórico as sulfonamidas são extremamente importante nesse sentido vale a gente dá uma olhada em como é a história da descoberta da primeira sulfonamidas que aconteceu em 1935 pelo patologista e bacteriologista alemão errar do mack do mar que participava de um programa da bayer que realizou os testes envolvendo milhares de compostos relacionados a corantes têxteis do tipo azul que era a principal linha de pesquisa linha de desenvolvimento da
empresa bayer nessa época assim depois desses milhares de testes finalmentes eles chegaram num composto denominado prontosil que eram corante azul vermelho que foi avaliado em ratos com infecção sistêmica provocada por eu tô cocos pyogenes e o produziu foi capaz de combater essas infecções então ele foi administrado em ratos infectados com o trator cocos e os ratos né se provaram curados dessa infecção sistêmica com isso produziu foi o primeiro antibacteriano disponível comercialmente e que apresentava um efeito relativamente amplo contra cocos gram-positivos mas não contra enterobactérias por exemplo outra informação importante dessa história é que quando o
prontosil foi avaliado em vidro ou seja diretamente sobre as bactérias ele não foi capaz de inibir o crescimento bacteriano ou seja ele apresentava apenas ação em vivos o que é uma característica do que hoje a gente conhece como profarmaco então o prontosil foi o primeiro pro fármaco a ser descoberto apesar dele não ter sido desenvolvido com esse fim foi em mente que o produziu ele sofria ação do metabolismo por meio de uma enzima chamada as redutase que como seu próprio nome diz promove a redução do grupamento azo marcado aqui em azul gerando a sulfanilamida que
é o seu metabólito ativo e observem aí quem que é a sua família amido é exatamente aquela porção em laranja que a gente já havia conversado a sulfanilamida é uma molécula mais barata e mais simples de ser sintetizado do que o produziu o que fez com que ela fosse produzida como fármaco e não mais o pronto vivo e é mas enfim como atuam essas fofas as sulfas elas são consideradas antimetabólitos elas atuam inibindo uma via de síntese de metabólitos essenciais para bactéria que havia da síntese dos folatos que são metabólitos essenciais para síntese das purinas
que irão compor as bases nitrogenadas do nosso dna rna essa via ela tem isso com a síntese do dia do pt o ato por meio da enzima de interruptor ou a sintase que por sua vez promove a reação entre esse derivado pteridine com em preto de fosfatado e o paba em verde que é o ácido para-aminobenzóico o dito que ter o ato por sua vez que foi formada a partir dessa reação enzimática sofre uma conjugação com o aminoácido l-glutamato para gerar o dito folato que esse dia do folato vai vir a criação de uma outra
enzima chamada de hidrofolato redutase que vai gerar um tetrahidrofolato esse tetrahidrofolato ele é um cofator essencial para o metabolismo dna mais especificamente as sulfas elas atuam inibindo a síntese do dihidropteroato ou seja elas atuam inibindo a enzima de indo pendurado sintase que é uma enzima exclusivo em bactérias essa inibição ela é competitiva e reversível e acontece porque a sulfanilamida ela se parece com substrato natural da enzima que é o paba a sua família amido ela mimetis opaba e compete então pelos ativos das enzimas e esse mimetismo pode ser explicado pela existência de uma relação de
biz asterismo entre essas estruturas que está aqui representada pela troca do grupamento carboxílico pelo grupamento e assim a ação das sulfas não promove a morte da bactéria mas a sua ação é portanto bactérias tática pois apenas impede o crescimento bacteriano do ponto de vista molecular o modelo de interação bidimensional proposto para a explicação das sulfas está relacionada com as suas constantes de ionização e acidez relativa dos meios na quais as chuvas se encontram por exemplo observando a estrutura do substrato natural que é o paba observamos que o grupo carboxílico confere uma acidez essa substância cujo
pk é igual a 4.8 o que faz com que em ph fisiológico equilíbrio esteja bastante deslocado no sentido de sua base conjugada um papel usado portanto este carboxilato ele pode é capaz de interagir por uma ligação iônica com resíduos básicos protonadas do sindicato alitico já a porção a mina é capaz de realizar ligações de hidrogênio com jesus e aminoácidos que contenham grupos aceptores ou doadores de ligação de hidrogênio além disso o anel benzênico realiza interações de wunderwald com resíduos da mesma característica presente no sítio ativo para isso for na midas o raciocínio é o mesmo
pois as mesmas apresentam pecais que variam de 5.5 a 10.5 indicando um acidente moderada a ligeiramente fraca dependendo da cadela ser ao presente em r que vai conferir maior ou menor acidez dependendo do caso assim o modelo bidimensional seria parecido ao do substrato original com as mesmas interações interação iônica do grupo mais funcionar médico ionizado ligação de hidrogênio da porção amino ligado a neuro matico e o próprio neumático realizando interação de manter voucher com resíduos presentes no sítio ativo da enzima uma outra coisa interessante que temos que avaliar é sobre a relação estrutura-atividade dessa as
substâncias esses estudos eles são importante para se determinar quais são os fragmentos moleculares capazes de modular a atividade a seletividade ea toxicidade de uma classe de substâncias visando obter moléculas com propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas e toxicológicas utilizadas então a primeira informação importante que se tem em relação a essa estrutura é ou que o grupamento amina não ligada óleo aromático não pode apresentar substituintes a não ser em alguns derivados que atuem como propharmacos então esse nh2 ele normalmente vai estar livre qualquer modificação aí implicará em perda da atividade biológica outra coisa é que uma neuro matico
ele deve possuir substituídos apenas em posição para um em relação ao outro adição de substituintes em meta ou horto vão promover diminuição na atividade com relação e o sulfonamida o mesmo deve ser monossubstituído pois a introdução de mais um grupamento r no lugar do hidrogênio também acarretam diminuição da atividade a respeito da natureza do grupamento r em verde geralmente está presente um heterosse cromático que dependendo das suas características pode inclusive alterar a interação com proteínas plasmáticas e consequentemente o seu tempo de ação é bem ainda falta a gente pensar um pouco sobre no que se
baseia a toxicidade seletiva das chuvas nós seres humanas obtemos os folatos que precisamos para sintetizar nosso material genético a partir da alimentação como por exemplo o ácido fólico que é abundante em alimentos como amendoim ou carne de fígado observa em que eu paba está incorporado na estrutura do ácido fólico destacada em verde ou seja a gente não precisa dele nem da enzima dihidropteroato sintase para obter o tetrahidrofolato que é o precursor chave das nossas purinas além disso as células humanas elas possuem proteínas transmembrana capazes de realizar o transporte do ácido fólico para o interior das
nossas células já esses transportadores eles estão ausentes nas bactérias o que faz com que a vida simples de ser esfolados seja totalmente dependente do papel dade do peter ou bom então resumindo com relação às sulfas nós conseguimos ver nessa aula a estrutura molecular das sulfas e quais são os fragmentos que são importantes atividade biológica ou seja quais são os planos de farmacofóricos observamos o processo de descoberta das sulfas vimos que elas foram as primeiras propharmacos a serem descobertas estão bem além disso observamos como que acontece mecanismo de ação que atua sobre a enzima de do
peter o aqui centazzi observamos também como se deu o estúdio relação estrutura-atividade que acabou elucidando as características estruturais e importante para essa classe terapêutica e também abordamos porque as sulfas apresentam uma toxicidade seletiva visto que a enzima alvo das sulfas não está presente no nosso metabolismo então é isso aí pessoal ficamos por aqui espero que tenha gostado e até a e aí
