Mediadores de la Inflamación

Buenos días alumnos Vamos a continuar la clase de inflamación con lo que son los mediadores de la misma mediadores de la inflamación los mediadores de la inflamación es un conjunto de sustancias que son capaces de iniciar y de regular la respuesta inflamatoria estos mediadores participan tanto en la inflamación aguda como en la inflamación crónica en esta clase vamos a hacer énfasis a los primeros estos mediadores tienen dos orígenes se forman de dos maneras a través de las células inflamatorias macrófagos activados células dendríticas mastocitos los leucocitos las mismas células endoteliales son capaces de producir alguno de

Estos mediadores y otros son proteínas que están normalmente presentes en el plasma y son producidos principalmente por las células del hígado los hepatocitos es común que la inflamación la síntesis de los hepatocitos de estas proteínas aumenta los mediadores de la inflamación se pueden categorizar se pueden agrupar en cuatro grandes categorías no son las aminas vasoactivas los derivados de lípidos principalmente los derivados del ácido araquidónico las citoquinas y aquellos que están en el plasma siendo el más importante los derivados de la cascada del complemento estos mediadores tienen características comunes por ejemplo son liberados frentes a productos

de microbios o restos de células necróticas recordar que inflamación aguda No necesariamente es activado siempre por microorganismos pueden ser por otros mecanismos estos mediadores también tienen otra característica que que tienen un tiempo de vida media muy corto de unos minutos máximo unas cuantas horas así como se forman rápidamente son degradados otra cosa importante es que un mediador puede estimular la liberación de otro mediador potenciando el efecto eh una característica adicional que tiene que recordar es que un mediador No necesariamente hace una sola cosa no puede hacer tiene varias acciones en sus entre sus características muy

bien Vamos a hablar en una manera resumida de los mediadores más importantes en la inflamación aguda vamos a empezar con las aminas vasoactivas aquí están representados por dos moléculas siendo la principal la histamina y secundariamente la serotonina esta histamina se encuentra ya depositada e de manera preformada dentro de los gránulos de algunas células siendo la fundamental el mastocito pero también lo podemos encontrar en basófilos y en plaquetas Cuáles son los mecanismos que liberan la histamina los la injuria física los anticuerpos y aquellas sustancias derivadas del complemento que se le conoce como anafilotoxinas cuando la histamina

actúa sobre los vasos va a producir una dilatación de los mismos y va a incrementar la permeabilidad vascular a través de sus receptores h1 esta acción ocurre principalmente en las vénulas postcapilares Ah Sabiendo esta acción en este receptor saben que hay antihistamínicos que bloquean a este receptor evitando la acción de la histamina en la inflamación la segunda categoría son aquellos productos derivados del ácido araquidónico incluye tres clases de moléculas las prostaglandinas los leuc y las lipoxinas los dos primeros que se le conoce como eicosanoides van a participar en cambios vasculares y en los cambios celulares

de la inflamación aguda justo lo que hemos visto en la clase anterior este estos productos derivan del ácido araquidónico que a su vez son liberados de las membranas celulares por acción de una fosfolipasa que es la fosfolipasa a partir de aquí distintas enzimas se van a encargar de la síntesis final de estos productos no recordar la ciclooxigenasa para las prostaglandinas y la lipoxigenasa para los leucotrienos recordar también que no hay una solo tipo de enzima hay variantes una cosa adicional es que las lipoxinas que también derivan en esta familia tienen una acción opuesta en la

inflamación son capaces de inhibir la inflamación evitando el reclutamiento de los leucocitos principalmente de los neutrófilos si no hay neutrófilos no hay inflamación aguda Aquí vamos a tener una tabla comparativa de las distintas características entre las prostaglandinas y los leucotrienos las prostaglandinas son liberadas por una serie de células como los mastocitos macrófagos activados células endoteliales entre otras básicamente producen vasodilatación no a excepción del tromboxano a2 que justamente hace lo contrario hace vasoconstricción y también pueden participar en el incremento de la permeabilidad vascular en menor medida adicionalmente las prostaglandinas son responsables del dolor y la fiebre

característicos de la inflamación aguda los leucotrienos por su parte son producidos por leucocitos y mastocitos su acción fundamental es hacer vasoconstricción aumentar la permeabilidad vascular y producir broncoespasmo este esta molécula es fundamental cuando en la fisiopatología del asma bronquial De hecho hay hasta medicamentos que bloquean la acción de los locot trienos en esta enfermedad aquí podemos ver cómo se originan estas moléculas aquí Tenemos los fosfolit de la membrana celular no que a través de las fosfolipasas vamos a liberar el ácido araquidónico vean que este paso es inhibido por los esteroides no los glucocorticoides son potentes

inhibidores de la inflamación una de sus acciones para inhibir la inflamación es inhibiendo a esta fosfolipasa a partir de Aquí vamos a tener dos vías la de la ciclooxigenasa que da origen a las prostaglandinas y de las lipoxigenasa que da origen a los lotros esta ciclooxigenasa que son de dos tipos la Cox 1 la Cox 2 recordar que la Cox 2 solo se expresa en momentos de inflamación mientras que la Cox un se expresa tanto en inflamación como de manera constitutiva siempre está presente en las células puede ser inhibido por una serie de moléculas como

la Aspirina indometacina aines en general hay algunos medicamentos que actúan exclusivamente sobre cox2 no siendo más efectivos en la inflamación Y a partir de aquí se van a liberar una serie de prostaglandinas no obviamente cada paso involucra enzimas distintas que no es motivo de la clase a estudiarlas recordar que la prostaciclina por ejemplo que es una de las prostaglandinas más potentes causa vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria el tromboxano a2 por el contrario hace vasoconstricción y promueve la agregación plaquetaria no entre prostaciclina y tromboxano tiene tienen acciones opuestas por su parte las otras prostaglandinas como

La prostaglandina d2 y E2 producen vaso de dilatación y pueden incrementar algo la permeabilidad vascular la cinco lipoxigenasa puede ser inhibida no ha inhibidores de esta enzima esta va a dar origen a los leucotrienos no que tienen una serie de acciones no algunos de ellos participan en quimiotaxis como el leucotrieno b4 otros producen broncoespasmos y aumenta la perne abilidad vascular y vean que también también hay antagonistas de los receptores de leucotrienos no moléculas que son capaces de bloquear este receptor y por lo tanto hacen este evit la acción de estos de estas moléculas acá a

través de otra guía paralela se producen las lipoxinas no a través de la dose lipoxigenasa vean que las dos más importantes la lipoxina A4 y la b4 inhiben la inflamación evitando el reclutamiento de las de las células aquí tenemos eh las principales acciones de los derivados del ácido araquidónico no eh Por ejemplo vasodilatación vaso constricción vean que estos derivados del ácido araquidónico pueden hacer ambas funciones pero obviamente las moléculas son distintas no para la vasodilatación La prostaglandina i2 es la más importante en menor medida laslaminas e y d para la vasoconstricción la prostaglandina más importante

es el tromboxano 2 Y hay un grupo de leucotrienos que también hacen esta función el incremento de la permal vascular es principalmente a cargo de los leucotrienos Aunque algunas prostaglandinas también lo pueden hacer vean que algunos leucotrienos participan en lo que es quimiotaxis y adhesión leucocitario y en la contracción del músculo liso no este participan algunas prostaglandinas no loteros también sobre todo en el músculo bronquial la tercera categoría o la tercera familia de mediadores de la inflamación está constituida por las citoquinas y las kimin las citoquinas eh participa tanto en inflamación aguda como en Crónica

no en las de participan en inflamación aguda son dos las fundamentales que es el factor de necrosis tumoral y la interleukina un ambas son producidas por macrófagos activados y de células dendríticas recuerden las vías como estas citoquinas son expresadas eran a través del reconocimiento de agentes extraños o de noxas como son los receptores tipo tol y el inflamos somo que fue motivo de la clase anterior estas dos citoquinas tienen bastantes acciones parecidas algunas con algunas diferencias no por ejemplo una participación importante de ambas es que son capaces de activar el endotelio haciendo que la célula

endotelial exprese una serie de moléculas como selectinas e integrinas que son fundamentales para la adhesión del leucocito también son capaces de reclutar y activar neutrófilos y macrófagos la intalo quina un tiene una función muy puntual que es activar el fibroblasto para que pueda sintetizar colágeno ambas moléculas son participan en la respuesta sistémica de la fase aguda capaces de producir fiebre Por ejemplo y una cosa importante del factor de necrosis tumoral es que ellos esta molécula aumenta o acelera el catabolismo proteico y son capaces de suprimir el apetito en condiciones Don donde esta molécula se encuentra

muy activa durante mucho tiempo aparece una alteración clínica que es la caquexia no que es muy característico en inflamaciones de mucho tiempo y en cáncer no donde lo vamos a volver a ver aquí tenemos las tres categorías de efectos que producen estas dos citoquinas inter loquin uno y factor necrosis tumoral vamos a ver que tenemos acciones locales no tenemos efectos protectivos sistémicos y ya cuando estas citoquinas aparecen en demasiada cantidad de situaciones muy agresivas tenemos efectos sistémicos patológicos entre los efectos locales me dan alteran el endotelio para expresar estas moléculas de adhesión y también pueden

aumentar la permeabilidad vascular vean que eh son capaces de activar a los leucocitos no para que hagan su función o inclusive producir más más citoquinas y y quiminsa eh algunas eh citoquinas son capaces de activar Linfocito T por ejemplo inquina 1 junto con inquina 6 son importantes para que se secrete una forma especial inquina que es la inquina 17 que lo vamos a ver en ciertas situaciones inflamatorias entre los efectos sistémicos tenemos que la interquim 1 interquim 6 y factores necrosis tumoral actúan a nivel del centro eh del hipotálamo del centro termorregulador produciendo fiebre estas

moléculas actúan en el hígado para producir los ract anes de fase aguda no como es la la proteína c el frumento de fibrinógeno y también actúan sobre la médula ósea para producir más leucocitos y estimular la salida de estas células a la sangre en condiciones ya patológicas cuando estas moléculas aumentan mucho como por ejemplo en una sepsis o inclusive en el chock séptico los efectos de estas moléculas son mucho más dañidos por ejemplo tenemos que el factor de necrosis tumoral en el chock séptico son los responsables de disminuir el gasto cardíaco teniendo un efecto tóxico

sobre las células miocárdicas son capaces de estimular la cascada de población produciendo trombos no y actúan a nivel del músculo esquelético volviendo a las células resistente a la insulina incrementando el nivel de glucosa en la sangre en estos casos la segunda grupo de estas moléculas son las quimox sinas no las quimox sinas son pequeñas proteínas que no pesan más allá de 8 a 10 kilton cuya función principal es atraer a los leucocitos al sitio de la acción y y pueden atraer una una distinta variedad de leucocitos al sitio de la acción estas moléculas que son

más de 40 se catalogan o se agrupan dependiendo de cómo están dispuestos o separados sus residuos de cisteína en su estructura primaria de la proteína entonces teniendo en caracter como característica es cómo están separados estos residuos de cisteína tenemos cuatro tipos no la primer tipo de timosin son las que tienen esta est este orden cxc es decir las dos residuos de cisteína están separados por un aminoácido aquí la más importante es la interina 8 ahora llamada cxcl8 cuya función fundamental es atraer neutrófilos la segunda categoría son las kosin que en su estructura primaria tienen dos

residuos de cisteína uno junto al otro sin ningún aminoácido en el medio Estos son mucho más variados son capaces de atraer más monocitos basófilos linfocitos inclusive os sinó no son muy selectivas es decir varias moléculas pueden atraer varios tipos de células entre las kosin más importantes de esta categoría está la ccl2 ccl3 el mip 1 Alfa y el mcp1 dentro de esta categoría también se encuentra otra molécula que es la eotaxin esta molécula A diferencia de todas las otras Esta sí es específica para el osinfo su función es atraer al eosinófilo a los sitios de

donde son requeridos muy importante en los fenómenos de hipersensibilidad y sobre todo en el asma bronquial donde lo volveremos a ver tercera categoría es aquellos grupos de sosin donde pierden el primero o el tercer eh residuo de cisteína por lo tanto se quedan con uno solo de estos de esta categoría a veces más importante es la no tiene como función atraer linfocitos y existe una última categoría donde tenemos esta composición esta estructura c x3c quiere decir que entre los dos residuos de cisteina hay tres aminoácidos en el medio siendo la molécula más importante la fractal

quina también conocida como cx3 l1 y esta tiene una función de atraer monocitos y linfocitos t Entonces el papel de las ocinas ocinas en la inflamación aguda es expresar los ligandos de selectinas e integrinas en los leucocitos no Y atraerlos hasta el sitio de la Noa Recuerden que estos ligandos de selectinas y integrinas son necesarias para que el leucocito pueda abandonar el vaso sanguíneo Y a partir de ahí una vez que abandona el vaso sanguíneo irlo jalando irlo llevando hasta el sitio donde es requerido muy bien aquí tenemos un resumen de las principales citoquinas y

quinas quocin no que produce el organismo vean ustedes no está el factor de necrosis tumoral inter loquin 1 interquim 6 todao una gran familia de kimin ya sabemos que son como 40 y interquim 17 vean que la gran mayoría de estas moléculas son producidas por macrófagos activados no secundariamente célular mastocitos células enotel reales inclusive células epiteliales pueden asar estas dos primeras comparten características muy similares no capaces de alterar al endotelio para expresar moléculas de adhesión son capaces de secretar eh estimular otras células para que secreten en otras citoquinas son responsables de los efectos sistémicos de

la inflamación vean que talquina uno además juega un papel importante en la fiebre la talquina se importante como reactante de fase agudo entre las kosin recuerden la función es reclutar leucocitos para el sitio de la inflamación no y migración de algunas células en tejidos normales no cuando no hay inflamación no esa también tien un papel importante en eso y la interlu 17 es importante para in movilizar neutrófilos y monocitos en ciertas condiciones de inflamación finalmente la cuarta categoría son aquellos productos derivados de proteínas plasmáticas y de ellos destaca de manera importante la cascada del complemento

los productos de esta cascada de complemento van a Tienen varias funciones en inflamación aguda participan en opsonización en aumento de la permeabilidad vascular participa en quimiotaxis y finalmente el producto final de esta cascada es formar el complejo de ataque para la destrucción de microorganismos ya que es una molécula que es capaz de formar un poro no rodeo proteínas que se inserta en la membrana del microorganismo altera su equilibrio homestático entre líquidos y electrolitos y termina destruyendo la célula la cascada de coagulación está conformada por un conjunto de nueve proteínas que normalmente se encuentran inactivas en

el plasma y que bajo distintos estímulos termina siendo activada el punto crítico el más importante en esta cascada es la ruptura de la proteína C3 para transformarla en c3a y c3b esta activación de la proteína C3 que es clave se puede hacer A través de tres maneras a través de la vía clásica a través de la vía alterna Generalmente por inmunoglobulinas y a través de la vía de la litina eh estos eh esta vía del complemento recuerden ustedes que también tiene así como se activa tiene que también tener moléculas que le inactiv cuando ya no

es necesario entre los inhibidores de esta cascada está el inhibidor c1 el factor de aceleración de la desintegración con sus siglas daf en inglés y el factor H Recuerden que la pérdida de estos inhibidores están asociados a ciertas enfermedades específicas no como hemoglobinuria paroc stica nocturna como e sindom ritmico hemolítico etcétera aquí tenemos en el gráfico Cómo se eh activa la vía complemento siendo el punto clave la activación de la molécula C3 H vean las tres vías la vía clásica por los anticuerpos la vía alterna por el propio microorganismo y la vía de la lectina

que es a través de los uniones eh unidas a manosa no cualquiera sea las vías tenemos eh una un ruptura del del c3a y del c3b Y a partir de aquí van a seguir la cascada para producir diversos mediadores cada uno con fusiones muy peculiares por ejemplo [Música] eh los las fracciones c3a y c5a son importantes para activar y reclutar primero y activar después a los lucito lo cual hace que el leucocito sea capaz de de fagocitar y destruir bacterias Recuerda que también son importantes el c3b para la opsonización junto con la inmunoglobulina hace que

la célula el fagocito le sea más fácil eh ingir al microorganismo y destruirlo y finalmente Recuerden que el producto final de esta cascada es la formación del complejo de ataque no que forma un poro en la membrana destruyendo finalmente al microorganismo otra categoría otros grupos de proteínas plasmáticas que son importantes en inflamación involucra lo que es cascada de coagulación asociado mucho al sistema fibrinolítico y el cascada de quininas la cascada de coagulación ustedes ya la están conociendo en el curso de sistema hematopoyético algunos de Estos factores tienen un papel limitado en inflamación de la cascada

de las tininas la más importante es la formación final del bradina que tiene que ver mucho con lo que es dolor en inflamación y alteración de la permeabilidad vascular Recuerden que la cascada de de coagulación Eh así como el producto final la fibrina También tenemos que activar un sistema fibrinolítico para evitar que esta fibrina se acumule y el producto más importante es la formación de plasmina la plasmina no solamente es necesaria para quebrar o fraccionar la fibrina sino también es importante como un mediador en la aceleración de ciertos componentes de la cascada de complemento vean

que todas estas vías tienen en común al factor 12 o factor de hing no el cual a través de varias tipos de rutas no se activa y es el responsable de la activación de todas estas tres vías al final aquí en los rectángulos en en colores tenemos los cuatro derivados de la cascada del de las proteínas plasmáticas más importantes en inflamación ya les dije más importante es la cascada del complemento pero también la cascada de las quininas la cascada de coagulación y el sistema fibril lítico están asociados a inflamación finalmente ya para terminar vamos a

ver algunos otros mediadores en la inflamación lo más importante son el factor de activación plaquetaria por sus siglas puff por sus siglas en inglés y los neuropéptidos este factor de activación plaquetaria eh es un producto derivado de los fosfolípidos Que obviamente producen agregación de las plaquetas eh es producido por plaquetas mastocitos y leucocitos en siendo las las más importantes de ellos la activación de este o o la función de este puff es eh bien peculiar en es capaz de producir vasoconstricción y broncoconstricción sin embargo cuando es a bajas dosis es capaz de producir un efecto

inverso producir vaso dilatación y aumentar la permeabilidad vascular Se han generado muchas muchos intentos por tratar de bloquear esta vía pero no se han conseguido ningún fármaco que bloquee efectivamente a esta molécula de los neuropéptidos recordar que son secretados por nervios sensitivos y por leucocitos los más importantes son la sustancia p y la neuroquinina y de estos la sustancia p es importante porque participa en las vías del dolor La regulación de la presión arter es capaz de estimular células endocrinas para la secreción de hormonas y aumenta también la permea vascar entonces aquí lo que tenemos

finalmente es un cuadro resumen de las distintas categorías de mediadores de la inflamación que hemos visto las células que lo producce y las acciones no vean que una molécula un mediador tiene múltiples acciones tal vez algunas acciones más importantes que otras no recordar eso y aquí tenemos histaminas prostamin ecot trienos citoquinas no las las quimos sinas el factor de activador plaquetario el sistema de complemento y las quininas no y vean aquí las múltiples acciones que pueden llegar a hacer es importante tener una idea general de Cada molécula Qué función es la que hace h y

así como Cada molécula hace una función También es importante verlo de la otra manera es decir viendo las reacciones de la inflamación qué moléculas son las principales que hacen este efecto por ejemplo vasodilatación Quiénes participan histamina y prostaglandinas incremento de la permeabil vascular Quiénes son los principales histamina algunos productos de la cascada de complemento ciertos leucotrienos lo que es quimiotaxis lo que es reclutamiento de leucocitos y activación participan citoquinas quimos sinas derivados de la cascada del complemento leucotrienos b4 fiebre que están característico de la inflamación aguda está a cargo de inter loqua un factor de

necrosis tumoral y prostaglandinas el dolor característico uno de los signos cardinales en la inflamación aguda está a cargo de las distintas prostaglandinas y de la bradicinina y el daño de tejido que es un efecto final una consecuencia de la inflamación aguda está a cargo de enzimas lisosomales derivadas de los leucocitos y algunas este radicales libres derivados del oxígeno muy bien muchachos y con esto hemos terminado la clase de mediadores de la inflamación Muchas gracias