Fármacos anti-hipertensivos: Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (iECAs)

E aí pessoal beleza aqui quem fala professora Marcele não é de hoje vamos conhecer alguns agentes anti-hipertensivos Bora lá ó nós vamos iniciar a aula de hoje falando um pouco sobre a hipertensão arterial a hipertensão arterial é uma condição Clínica multifatorial caracterizada por uma elevação sustentada da pressão sanguínea nas artérias sendo essas maiores ou igual a 140 e ou 90 milímetros de mercúrio esses valores se referem a pressão sistólica contração do coração e diastólica relaxamento do coração respectivamente de acordo com as estimativas da OMS mais de um milhão de pessoas têm hipertensão arterial em todo

mundo estando presente em um em cada quatro homens e uma em cada quatro mulheres essa doença é mais prevalente em países de baixa e média renda onde dois terços de casos são encontrados em grande parte devido ao aumento dos fatores de risco nessas populações nas últimas décadas os fatores de riscos modificáveis incluem dietas não saudáveis com consumo excessivo de sal dieta rica em gordura saturada e gordura trans e baixo consumo de a fitagem além de sedentarismo consumo de tabaco e álcool e excesso de peso ou obesidade e fatores de risco não modificáveis inclui a história

familiar de hipertensão idade acima de 65 anos e doenças coexistente como diabetes ou doença renal a hipertensão arterial é a principal causa de doença cardiovascular e morte prematura em todo mundo estando associada a eventos como morte súbita acidente vascular cerebral AVC infarto agudo do miocárdio insuficiência cardíaca doença arterial periférica e doença renal crônica Entretanto a hipertensão é chamada de Assassino Silencioso pois a maioria das pessoas com hipertensão te conhece o problema porque pode não apresentar quaisquer sinais ou sintomas por esse motivo é essencial que a pressão arterial seja medida regularmente EA única maneira de detectar

a hipertensão é solicitar que o profissional de saúde como farmacêutico nessa sua pressão arterial os indivíduos também podem medir a sua própria é por meio de aparelho automatizado no entanto avaliação de um profissional de saúde é importante para avaliar o risco e as condições associadas quando ocorrem sintomas podem incluir dores de cabeça matinais hemorragias nasais ritmos cardíacos irregulares alterações na visão e zumbido nos ouvidos a hipertensão grave pode causar fadiga náusea e vômito confusão ansiedade dor no peito e tremores musculares redução e controle da pressão arterial pode ser feita mediante la terapia não farmacológica com

mudança de estilo de vida que deve ser implementado inicialmente para todos os estágios de hipertensão arterial e também para os portadores de pressão arterial e 135 139 e 85 89 MM de mercúrio essa terapia consiste em mudança de hábitos alimentares principalmente reduzido a ingesta de sal para menos de cinco gramas por dia limitar a ingestão de alimentos ricos em gorduras saturadas ele me um dos indo gorduras trans na dieta além de ser fisicamente ativo evitar o uso de tabaco e reduzir o consumo de álcool outros cuidados Como reduzir o estresse mental verificar regularmente a pressão

arterial gerenciar outras condições médicas EA manutenção do tratamento medicamentoso irregular de hipertensão também auxiliam na redução da pressão arterial e consequentemente evitam ataques cardíacos derrames e Danos aos rins bem como outros problemas de saúde nessa aula Vamos focar no tratamento medicamentoso da Hipertensão Mais especificamente em fármacos que apresentam ação vasodilatadora indireta sobre os principais sistemas vaso e construtores do nosso organismo o sistema renina-angiotensina-aldosterona Sra no sistema renina-angiotensina-aldosterona Sra é um sistema neuroendócrino complexo que apresentam importante papel no controle da pressão arterial da volemia e de equilíbrio hidroeletrolítico um humano portanto uma desregulação nesse sistema pode

estar relacionado à hipertensão arterial bem como a doenças renais e cardiovasculares além disso esse sistema também desempenha importante função de proteção do tecido endotelial cardíaco cerebral e renal regulando Inclusive a resposta do endotélio a inflamação EA lesão assim a sua ativação crônica ou de jacko lação em duas hipertensão e desencadeia uma cascata pró-inflamatória pro trombótica e aterogênica que pode lesionar vários órgãos como coração cérebro rins e o próprio endotélio por estes motivos muitos componentes de sistema se apresentam como aos terapêuticos relevantes nessas situações a história da descoberta desse importante e sistema previne-se em 1898 quando

Tiger sede e Bergman publicaram um estudo onde mostraram aumento da pressão arterial ao injetar em extrato e renal em coelhos e sugeriram que somente se devia uma proteína solúvel produção dos rins que designaram de renina na verdade mais de 40 anos depois foi descoberto de tal efeito tensor era proveniente de um produto de ação desta enzima um peptídeo denominado angiotensina na década de 1950 descobriu-se que na verdade ainda tem ensina existia como um de Captiva Inativo denominado anjo te ensinar um e como um octapeptídeo ativo denominado onde eu te ensino a dois mas a conversão

dessas formas não seria realizada pela renina e sim por uma outra enzima que foi denominada a enzima conversora de angiotensina a eca a menina por sua vez é responsável pela clivagem da Porção n-terminal entre os aminoácidos leucina 10 e valina 11 do angiotensinogênio que consiste numa Alfa 2 globulina inativa e 452 aminoácido sintetizado é secretado pelo fígado na corrente sanguínea o produto de degradação do angiotensinogênio é a gente ensina um que é inativa a secreção de renina é estimulada por reduções da pressão de perfusão renal ou do conteúdo DNA CL e por um aumento da

atividade simpática que causam a redução da pressão arterial a enzima conversora de angiotensina a ética está presente no endotélio vascular sistêmico sessenta por cento sendo mais abundante no endotélio vascular pulmonar quarenta por cento e é responsável pela ativação da Anja te ensina dois que é um potente vasoconstritor essa ativação acontece por meio de uma clivagem da ligação peptídica entre fenil-alanina 8 e atingida 9 a ensinar um como representar em vermelho os receptores de a gente tem em cima do tipo um medeiam a maioria dos efeitos fisiológicos e passo fisiológicos atribuídos a já te ensina dois

a ligação SG receptores amplamente distribuído pelo organismo resultam em vasoconstrição da musculatura Lisa vascular estimula a hipófise para secretar a DH hormônio antidiurético estimula o córtex adrenal para secretar o hormônio aldosterona promovendo assim a reabsorção de água e sódio nos rins e todos esses eventos promovem então um aumento da pressão arterial assim pode-se verificar que é de regulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona está diretamente envolvido na patogênese da hipertensão arterial apenas analisando esse ponto do sistema conseguiu-se identificar três altos terapêuticas para o tratamento da hipertensão arterial são eles os antagonistas dos receptores at1 com a Losartana e

os inibidores de renina como alisquireno e os famosos inibidores da enzima conversora de angiotensina os e éticas como captopril enalapril lisinopril dentre outros que serão abordados com maior profundidade na aula de hoje é válido ressaltar que existem várias outras classes de Agentes anti-hipertensivos relacionados diretamente ou não com esse sistema como antagonistas dos receptores de mineral corticoides os bloqueadores de canal de cálcio bem como os diuréticos e muitos outros os quais não serão tratados na sala e atualmente existem 11 inibidores da ECA aprovados para uso terapêutico no Brasil esses fármacos podem ser subclassificado sem três grupos

com base na sua composição química sendo eles os inibidores com atento sulfidrila representado em amarelo e exemplificadas pelo captopril os inibidores contendo de carboxilato representada em azul e exemplificadas pelo enalapril e os inibidores contendo fosfonato representado em verde exemplificadas pelo fosse no frio o captopril eu fazendo o frio são os únicos representantes seus respectivos grupos enquanto que a maioria dos demais inibidores com tem a funcionalidade de carboxilato todos esses compostos de bloqueio efetivamente a convenção de atensina um em a gente ensina dois e têm efeitos terapêuticos e físico semelhante mais se diferenciam na sua eficácia

e perfil farmacocinético e o captopril foi o primeiro e eca descrito importante a substância ali dentro dessa Classe A sua descoberta representou uma grande inovação terapêutica Portanto vamos conhecer um pouco sobre essa história a descoberta do Captopril teve uma importante contribuição de pesquisadores brasileiros Maurício Oscar da Rocha e Silva e seu discípulo Sérgio Henrique Ferreira da Faculdade de Medicina da USP de Ribeirão Preto eles descobriram que o veneno da cobra pro top jararaca continha fatores que potencializavam ação da bradicinina denominados fpb a bradicinina é importante mediador inflamatório e potente vasodilatador o exército cbissn foram isolados

e determinados como uma família de peptídeos contendo de 5 a 13 aminoácido Esse é feito potencializador da bradicinina foi atribuído ao provável efeito que o SPB exercia sobre enzima que Natty vá vá atraz desse mina a época conhecida como Brady sinalize o o estágio de pós-doutorado da Inglaterra na década de 1960 Sérgio Ferreira estudou o efeito do SPB sobre a época através do qual notou-se que UFPB inibe a conversão enzimática diante atensina um em a gente ensina dois além disso a eca provou ser Idêntica a enzima Brad sinase anteriormente conhecido no momento de a ser

descobertas iniciais os fpbx foram encarados como substâncias líderes para o desenvolvimento de novos agentes anti-hipertensivos uma vez que possui um dupla atividade inibição da degradação da bradicinina um potente vasodilatador inibição da biossíntese diante tensionadores um potente vasoconstritor assim a farmacêutica norte-americana Scribe se interessou por esse resultado iniciou um programa baseado nos apps para a descoberta de novos agentes anti-hipertensivos através desse programa repetir isolados do IFPB original bem como alguns de seus análogos foram usados para fornecer uma compreensão aprimorada das proprieda as marcas da época e do modelo de seu sítio ativo A Érica é uma

metaloproteínases Independente de zinco pertencente à classe das carboxipeptidases ela apresenta alta especificidade para anjo eu te ensina um logo reconhecimento molecular que só sinistrado está associado a uma sequência triptyque específica destacada em azul presente na já tem se não foi proposto que ao realizar a coordenação com o zinco a carbonila da fenilalanina se torna mais ativada favorecendo o ataque nucleofílico essa à carbonila que resulta na clivagem substrato Deca ptico liberando octapeptídeo ativo onde eu te ensinar dois e o dipeptídeo histidina leucina conhecendo-se o mercadinho catalítico da época iniciou-se uma estratégia de identificação de protótipos sítio-alvo

dirigido por meio da construção de unidade pç com as menores devido ao já relatados problemas de biodisponibilidade oral ou o proteja a sua Sininho Carolina foi identificada como possível inibidor da ECA com esses 50 igual a330 micromolar a introdução de uma metida na posição Alfa cabany do peptídica original ametil succinilcolina hoje e 50 de menino para 22 micromolar com o objetivo de se potencializar a interação com zinco o grupo carboxilato foi substituído por um Tirol representado em laranja original da assim captopril hoje seis 50 é igual a 0,02 micromolar ou seja dois nanomolar o grupo

sulfidrila do Captopril pro você é responsável não apenas pela excelente atividade inibidora do composto mas também pelos dois efeitos adversos mais comuns relacionadas ao Faro que são as erupções cutâneas e os distúrbios do paladar gosto metálico e tenta de sabor Esses foram atribuídos a presença do grupo sulfidrila uma vez que efeitos semelhantes foram observados com a penicilina um a gente conta a Vila usado para tratar doença de Wilson e Artrite reumatoide pesquisadores da Nec procuraram desenvolver compostos com ausência do grupo sulfidrila do Captopril mas que não tivessem alguma capacidade de Claro cinco após analisar uma

série de análises crípticos verificaram que os análogos da vitamina C terminal representado em verde fornecer utilidade ótima Além disso o uso de um grupo metil Isso é uma lâmina representada em azul bem como a adição de um grupo fenil etila facada em rosa pareceram ser importante para a atividade sugerindo o melhor preenchimento dos gostos hidrofóbicos por fim a troca da supri-la por um carboxilato levou a estrutura do enalaprilato que demonstrou ser dez vezes mais ativos que o captopril com esses 50 de 0,2 namorar apesar da excelente atividade entre venosa o enalaprilato tem baixa biodisponibilidade oral

é a combinação de características estruturais presentes no enalaprilato especialmente os dois grupos de carboxilato e uma mina secundária representada em amarelo são responsáveis por sua baixa ele por felicidade geral e baixa biodisponibilidade oral a formação de um interior entre Amina secundária representada em amarelo e o carboxilato adjacente representado em laranja também contribui para a baixa Atividade oral para solucionar esse problema foi Preparado um Éster etílico representado em roxo do enalaprilato denominado enalapril que passou então apresentar alta biodisponibilidade oral o enalapril atua como propharmacos e não atrelado sendo convertido no mesmo pela ação de esterases sanguíneas

e hepáticas com relação aos mecanismos moleculares de ação desses fármacos vamos observar como eles ocorrem para esses dois fármacos modelo o captopril e enalapril o captopril é o um inibidor Floyd da ECA oralmente ativo ele tem dois resíduos na posição tem uma linha ep2 linha em relação a ligação se nível além de apresentar um grupo sulfidrila livre que coordena com o ciclo catalítico que está a dois. 15 anos são de distância do mesmo como representado em verde tanto no modelo tridimensional quanto no gráfico League plot bidimensional Além disso o oxigênio central da carbonila posicionado entre

o tio e a porção da propina terminal do Captopril está ancorado por duas ligações de hidrogênio fortes com histidina 333i China 497 como representar em amarelo Além disso um dos átomos de oxigênio do grupo carboxilato da posição pro Nina realiza ligações via ligação de hidrogênio com as cadeias laterais dos resíduos lisina 495 tirosina 504 e Glutamina 200 15 no subsídio S2 linha como representadas em azul Como podemos observar a ligação do enalaprilato a enzima conversora de ensina é mais extensa do que a do Captopril o que reflete em uma melhor complementaridade molecular o que pode

explicar a sua melhor afinidade e potência perante a época não é na lá pilato ao contrário do grupo sulfidrila no captopril é o grupo carboxilato que faz forte coordenação com zinco presente no sítio ativo da proteína com distância de dois e dois. Sete anos sons como representado em verde Além disso é na lá pilato eram corada proteína por 14 ligações de hidrogênio incluindo 5 ligações de hidrogênio que são mediadas por moléculas de água como no captopril também ocorrem ligações fortes com histidina 497 este vindo 337 mais esse último acaba também por interagir ver a ligação

de hidrogênio com nitrogênio da vida seco a representarem Amarelo essa mina secundária por sua vez também interage via ligação de hidrogênio com a lâmina 338 como representado em rosa um dos átomos de oxigênio do grupo carboxilato da posição prona realiza ligações de ligação de hidrogênio com cadeias laterais de resíduos de aminoácido como lisina 495 tirosina 504 e vitamina 265 no subsídio S2 linha assim como no captopril além dessas interações via ligação de hidrogênio e coordenação com zinco a porção fenil n-terminal na posição P1 do enalaprilato é acomodado por interações hidrofóbicas fornecidas por tirosina 496 Vale

na 502 e valina 335 destacadas em vermelho vamos ver agora alguns parâmetros farmacocinéticos efeitos adversos que essa classe terapêutica com relação a biodisponibilidade oral essa vá Oi gente dentro da classe A biodisponibilidade oral dos fármacos dessa classe varia de 13 a noventa e cinco porcento as diferenças da lipossolubilidade no metabolismo de primeira passagem São provavelmente responsáveis por esta Ampla variação com exceção de enalapril lisinopril e fazendo frio administração concomitante de alimentos prejudica a absorção oral dos inibidores da ECA o captopril por exemplo deve ser tomado Antes das refeições a extensão da ligação à proteínas plasmáticas

também varia bastante entre os diferentes fatores dessa classe variando de 25 a 97 por cento esses dados podem ser correlacionados com os valores de log P calculados para essas substâncias assim compostos mais e por físicos exibem maior ligação à proteínas enquanto os compostos mais gráficos exibem uma ligação menores proteínas plasmáticas a eliminação renal é a principal via de eliminação para a maioria dos inibidores da época geralmente a foi é alterado diminuir significativamente a depuração plasmática desses fármacos portanto a dosagem da maioria dos inibidores da ECA deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal com uma

exceção todos os inibidores da ECA tem início de ação duração de ação e intervalo de dosagens semelhantes a exceção é o captopril que têm um início de ação ainda mais rápido de apenas 15 minutos no entanto também tem uma duração mais curta variando de 6 a 12 horas e portanto requerem o intervalo de dosagem mais frequente do que qualquer um dos outros fármacos os principais efeitos adversos observados nessa classe de fármacos podem ser atribuídos a grupos de funcionários específicos ou podem estar diretamente relacionados ao mecanismo de ação dessa classe Como já explicado anteriormente a maior

incidência de erupções cutâneas e distúrbios do paladar observados para o captopril têm sido Associados a presença do grupo sulfidrila nesse composto no entanto todos os inibidores da ECA podem a hipotensão hipercalemia e tosse seca a hipotensão resulta de uma extensão do efeito fisiológico desejado enquanto que a hipercalemia resulta de uma diminuição na secreção secundária de aldosterona relacionado a uma diminuição da produção de um jeito ensina dois Já tô seca e observarem cinco a vinte por cento dos pacientes e geralmente não está relacionado a dose E aparentemente se deve à falta de seletividade dessa classe de

medicamentos conforme discutido anteriormente os inibidores da ECA também pedem a degradação de bradicinina e como agradecer mina estimula a síntese de prostaglandinas os níveis das substâncias também aumentam sobretudo no tecido pulmonar causando assim a tosse seca na aula de hoje estudamos a importância do sistema renina-angiotensina-aldosterona no controle da pressão arterial dentro de números alvos moleculares relacionados a sistema destacou-se em cima começo lá em cima ai aqui que é responsável pela ativação das nos ensina um que por meio da clivagem peptídica desse decapeptídeo é a gente eu te ensinar dois um potente vasoconstritor além disso a

eca também é responsável pela degradação da bradicinina que possui ação vasodilatadora assim nos fármacos inibidores da ECA constitui uma importante classe terapêutica no combate à hipertensão arterial a substância ali dentro dessa classe é o captopril que foi o primeiro fármaco desse tipo ser descoberta e cujo processo de descoberta contou com a contribuição de ciente de brasileiros que estudavam os peptídeos presentes no veneno da cobra popularmente conhecido como jararaca esses peptídeos Se mostraram inibidores da ECA e a partir de Então muitos análogos peptídios foram estudados até que o captopril foi descoberta devido às limitações do Captopril

provocado pela presença do grupo sulfidrila em sua estrutura outros análogos tripeptídios foram desenvolvidos como é nova frio que se mostrou Oi gente e sem os efeitos adversos cutâneos e de Paladar apresentados pelo captopril estudamos ainda o mecanismo molecular de ação desses dois fármacos onde podemos observar que além das interações com 15 catalítico várias interações por ligações de hidrogênio fortes explicam as suas excelentes afinidade Além disso foi possível observar que a maior afinidade danilla Pilatos pela eca pode ser explicada por ligações de hidrogênio Extra ausente no complexo com catupiry Will bem como no maior número de

interações com resíduos hidrofóbicos que auxiliam na melhor complementariedade molecular observada por fim observamos algumas propriedades farmacocinéticas e efeitos adversos comuns dessas classes de substâncias relacionando-as com suas propriedades físicas bem pessoal por enquanto é isso espero que vocês tenham gostado e até mais E aí E aí