Curso de Farmacologia: Aula 34 - Antifungicos - Parte III

Então vamos iniciar pelos inibidores da esqualeno epoxidase são dois grupos alio aminas e benzil aminas Mas eles inibem de forma igual a esqualeno epoxidase nós podemos ver aqui a enzima esqualeno epoxidase responsável por converter esqualeno em esqualeno epóxido e posteriormente em lanosterol aqui a vist um pouco mais resumida as AL aminas são representadas pela terbinafina pela naftifina e as benzil aminas pela butenafina tá então são esses dois grupos alinas E benzinas esses são os principais representantes a terbina fina Talvez seja o antifúngico dessa classe mais utilizado clinicamente E aqui nessa tabela eu mostro algumas características

da terbina fina características farmacocinéticas as principais contraindicações e os principais efeitos adversos então a terbina fina é um antifúngico como a A grande maioria dos antifúngicos altamente lipofílico então ele tem uma capacidade muito grande de se acumul no tecida de Poo apresenta atividade fungicida à medida que ele vai inibir a produção de um componente essencial da membrana plasmática Mas dependendo da concentração ele pode apresentar atividade apenas fungistática a administração da terbina fina é por via oral mas existe também formulações tópicas de terbina Fina a terbina fina quando administrada por vi oral ele ela liga-se fortemente

as proteínas plasmáticas aproximadamente 99% de tudo que chega ao plasma está ligado às proteínas o que faz com que a a meia vida de eliminação dessa desse antifun seja muito alta chegando aproximadamente a 300 horas a biodisponibilidade da terbina fina chega aproximadamente a 40% e os níveis plasmáticos aumentam com cimetidina mas diminuem com a rifampicina a rifampicina é conhecidamente um indutor enzimático favorecendo assim o metabolismo da terbina fina Quais são as principais contraindicações da terbina fina gravidez e lactação não é indicado insuficiência renal em virtude da sua eliminação e hepática em virtude do seu metabolismo

também não são indicados uma vez que a meia vida irá aumentar muito além dessas 300 horas crianças menores de 2 anos em em virtude da sua imaturidade renal e hepática e obviamente a hipersensibilidade dade ao princípio ativo e os principais efeitos adversos da terbina finina alterações no trato gastrointestinal erupções cutâneas e prurido Principalmente aqueles que apresentam hipersensibilidade dores articulares e musculares além de diarreia cefaleia tontura perda de apetite Paladar e em casos mais raros hepatotoxicidade e síndrome de Steve Johnson além de neutropenia a Naf finina e a buttera finina também são dois antifungicos que inibem

a esqualeno xidas entretanto eles apresentam ele entretanto eles se apresentam apenas com formulações tópicas disponível apenas na forma tópica nós podemos ver oena fina na forma de creme e a naft fina também na forma de creme o o mecanismo de ação é similar a terbinafina Ou seja iní a esalen epoxidase apresenta um amplo espectro de atividade antifungica e é muito utilizado para tratar as micoses superficiais como a tinha do corpo atinha corporis segundo grupo que inibe a síntese do ergosterol são os inibidores da 14 Alfa desmetilação grupos os imidazo e os triazóis são chamados de

imidazo porque apresentam esse grupamento é cíclico esse ciclo aqui com dois átomos ou dois heteroátomos de nitrogênio esse grupamento é chamado grupamento imidazol e encontrado no Miconazol encontrado no econazol no oxiconazol e no Cetoconazol desses quatro representantes dos imid jis Miconazol econazol e oxiconazol são de uso tópico enquanto que o Cetoconazol além do uso tópico também apresenta um uso sistêmico por via oral Ele é bem absorvido por via oral é o único que é bem absorvido por via oral em especial em PH ácido Então nós vamos ver que ele apresenta uma interação com fármacos que

alteram o PH ácido do estômago que é essencial para absorção do cetoconazol então o mecanismo de ação ele vai inibir essa enzima A 14 Alfa desmetilação da membrana plasmática aqui mais detalhadamente h o mecanismo de dos azóis então esqualeno é o precursor Inicial produz epóxido de esqualeno que a esqualeno epoxidase nós vimos inicialmente a o epóxido de esqualeno produz o lanosterol e o lanosterol é o substrato para 14 Alfa desmetilação de ergosterol E H acúmulo aqui do do lanosterol um dos principais representantes dos azóis é o Cetoconazol que apresenta as seguintes características farmacocinéticas ele apresenta

uma grande capacidade de inibição das enzimas do citocromo p450 e significa dizer que ao ser administrado juntamente com outros fármacos que são metabolizados também pela pelas enzimas do citocromo microssomais do citocromo p450 provavelmente haverá uma interação desses fármacos outra característica farmacocinética é que o Cetoconazol apresenta Estreita faixa terapêutica indicando que ele é usado para um pequeno número de espécies fúngicas Cetoconazol é absorvido pelo Trato gastrointestinal como nós vimos ele precisa de uma ambiente ácido para ser absorvido a consequência imediata disso é que a sua absorção é reduzida na presença na presença de antiácidos de antagonista

de receptores H2 também outras características também inibe a síntese de hormônios esterois e gonadais então A catose alfa desmetilação como o Cetoconazol não consegue discernir entre a enzima fúngica e a enzima humana uma das suas principais consequências um dos suas princip uma das principais reações adversas é a inibição de hormônios sexuais seja gonadais seja esteroidais e o Cetoconazol não pode ser utilizado para tratamento de infecções fungicas que atingem o sistema nervoso central uma vez que ele não consegue atravessar a barreira hematoencefálica com relação aos efeitos adversos o Cetoconazol afeta o metabolismo de outros fármacos uma

vez que ele induz as enzimas do citocromo p450 também mais raro mas ele pode produzir algum efeito hepatotóxico distúrbios gastrointestinais e efeitos endócrinos significativos relacionados aí à inibição da síntese e hormônios gonadais e e esteroidais aqui nesse slide nós podemos ver o outro grupo dos azóis os triazóis os triazóis apresentam esse grupamento aqui em vez de dois heteroátomos de nitrogênio nós observamos três heteroátomos de nitrogênio e o que é que esses e o que é que esse grupo triazol traz de vantagem com relação aos imid principalmente melhoria da afinidade pela enzima ou seja o Cetoconazol

ele se liga a enzima humana se liga a enzima fica entretanto os triazóis eles T uma seletividade muito maior pela enzima fungica não causando os efeitos adversos que nós observamos no Cetoconazol com relação à inibição de hormônios sexuais e esteroidais representantes dos triazóis Nós temos o Fluconazol o itraconazol o voriconazol que apresenta a maior potência e espectro de ação do grupo e alguns antifungicos que estão em fases experimentais como rov conazol e o posaconazol que estão na fase de ensaios clínicos características do conazol ele é administrado por via oral mas também por via intravenosa praticamente

substituiu o Cetoconazol com relação ao tratamento das infecções fungicas ele apresenta um extenso metabolismo hepático portanto pessoas com insuficiência hepática não se recomenda o uso de itraconazol é armazenado ele é ele é altamente lipofílico sequentemente ele pode ser armazenado no tecido adiposo apresenta uma meia vida plasmática de aproximadamente 36 horas também não consegue atravessar a barreira hematoencefálica consequentemente ele não é utilizado para tratar infecções fungicas no líquido céfalo raquidiano ou nas meninges e ele é o mais potente dos azóis quais os principais efeitos adversos do itraconazol é patot toxid distúrbios do trato gastrointestinal cefaleia tontura

e também dor abdominal são relatados com frequentes no uso do itraconazol o Fluconazol é um outro azol é um outro triazol talvez um dos mais utilizados clinicamente ele se apresenta como uma formulação para ser administrado por via oral ou por via intravenosa apresenta uma excelente biodisponibilidade por via oral consegue atingir concentrações elevadas no líquido céfalo raquidiano por essa razão é o fármaco de escolha para tratar a meningite criptocócica apresenta uma meia vida plasmática de aproximadamente 25 horas 90% deles são excretados inalterados na urina dessa forma também pode ser utilizada para infecções do trato urinário infecções

fungicas do trato urinário e é o azol que possui efeitos sobre as enzimas microssomais hepáticas então praticamente não existe interação medicamentosa entre o Fluconazol e outros fármacos que possam utilizar o sistema citocromo p450 para serem metabolizados bem agora vamos falar sobre os inibidores da estabilidade da membrana dos fungos são os antifúngicos polienos bem esses antifúngicos chamam-se poliênico porque apresentam de forma intercalada diversas duplas ligações o que dão uma certa rigidez à molécula então todos os antifúngicos dessa mesma classe dos polienos apresentam essas essas duplas ligações intercaladas os principais representantes nessa classe nós temos a anfotericina

b que é administrada por via parenteral an Nistatina que tem o seu uso tópico ainda nós temos a natamicina e a candidina esses quatro são os principais representantes dos antifúngicos poliênico agem então a estrutura poliênico B seja qualquer outro tem uma grande afinidade pelo ergosterol que é o colesterol encontrado n células fúngicas ao se ligar o ergosterol a formação de poros na membrana poros esses que vão fazer com que haja extravazamento de todo o conteúdo intracelular pro meio extracelular o que vai acontecer é exatamente isso que nós estamos mostrando na imagem Aqui nós temos anfotericina

B em vermelho anfotericina B tem afinidade pelo ergosterol essa estrutura aqui a se ligar no ergosterol são formados poros poros esses que vão contribuir com a saída de a saída do conteúdo intracelular nesse exemplo nós estamos mostrando a saída de cálcio de sódio de potássio mas várias outras substâncias várias outras moléculas que tem um tamanho compatível com pó também podem sair Quais as características da anfotericina b e da Nistatina que são os principais antif utilizados na prática Clínica Bem Ambos são muito insolúveis em Água ambos tem a sua absorção intestinal baixíssima dessa forma a houve

necessidade de desenvolver formulações farmaceuticas na qual pudesse administrar o antifungico de forma sistêmica isso aconteceu para anfotericina B por ela ser insolúvel em água houve necessidade de desenvolver formulações como por exemplo lipossoma como por exemplo soluções micelares que proporcionaram a anfotericina b a possibilidade dela ser administrada por via intravenosa o que não aconteceu com a Nistatina Nistatina também não tem absorção sistêmica assim como anfotericina B entretanto como não foi desenvolvida formulações Para administração sistêmica da Nistatina o seu uso basicamente é tópico anfotericina ble ela é eminentemente fungicida e fungistática depende dependente da dose e a

Nistatina é utilizada principalmente para tratamento de infecções fungicas causadas pela Cândida albicans Quais os principais efeitos adversos os principais efeitos adversos são decorrentes principalmente do uso da anfotericina B como a Nistatina tem uso tópico anfotericina B é responsável pelos efeitos adversos sistêmicos nós podemos dividir esses efeitos em dois grupos aqueles relacionados com a infusão já que ela é administrada por via intravenosa e esses relacionados a infusão estão ou são consequências da produção do tnf alfa e do interferon o interferon um il1 e podem causar febre podem causar calafrios cefaleia e hipotensão como efeitos adversos mais

frequentes Além disso também os efeitos adversos estão relacionados com o uso crônico do antifúngico ou seja sua toxicidade relacionada ao uso crônico e sistêmico e são eles a insuficiência renal e também a anemia causada por falta da produção de eritropoetina a última classe de antifungicos que veremos Hoje é a ecn candina que são os inibidores da síntese da parede celular então o que que as ecn candinas irão fazer Elas irão inibir a síntese desse composto aqui o 13 Bet glicano que é um composto da parede celular necessário para manter a sua estrutura então nós vimos

na primeira parte dessa aula de antifúngicos que a parede célular é formada por vários carboidratos dentre esses carboidratos um três Bet glicano Então as ecn candinas eles inibem a via biossintética do 13 Bet glicano consequência disso é que a parede celular responsável pela rigidez da célula fúngica responsável por ter a a resistência às diferenças osmóticas ao perder isso fica deficiente então a célula fúngica pode sofrer Lise ou seja morte celular ao ser colocada em um ambiente com stress osmótico ou seja com variações osmóticas nas quais ela não poderá controlar o conteúdo intra e extracelular os

principais representantes dessa classe de antifúngicos é a caspofungina um antifungico que se liga altamente às proteínas do plasma é metabolizado pelo fígado e penetra muito pouco no líquido céfalo raquidiano consequentemente não pode ser utilizado para tratar infecções fungicas do sistema nervoso central sua meia vida média entre 9 e 10 horas aproximadamente já micafungina micafungina ele é um antif mais recente foi aprovado recentemente para tratar a candidiase esofágica pode ser utilizado também como profilático para pessoas que fizeram transplante de células tronco hematopoéticas para que elas não desenvolvam infecções fungicas então para finalizar nossa aula nós temos

aqui uma tabela mostrando os principais tratamentos antifungicos e o microrganismo que é a esse tratamento então para tratamento de leveduras causada por criptococos neuform principalmente causando infecções fungicas das meninges o principal tratamento é com os poliênico B para tratamento de fungos semelhantes A levedura como por exemplo a candidíase pode se utilizar também poic mas muito mais frequentemente izam os azóis né o Fluconazol Cetoconazol para tratar as infecções causadas por fungos filamentosos principalmente tricófero que são fungos que infectam pele infectam pelo infectam unhas pode ser utilizar os azóis assim como a terbina fina mas muito mais

frequentemente se utiliza a grisu uma vez que esse antif fúndico tem aquele efeito residual ele permanece por muitas horas na região onde o fungo tá causando a infecção para tratar aspergilose pulmonar é utilizado principalmente os poliênico dimórficos fungos dimórficos histoplasmose Coxi micose e blastomicose são utilizados principalmente os antifúngicos icos por via intravenosa né anf na B tá então essas foram as referências que utilizei nessa vídeoaula o Hang deo farmacologia do Hang deo e também princípios de farmacologia do golam as bases fisiopatológicas da farmacoterapia então chegamos ao fim de mais uma vídeoaula Essa foi a aula

34 Não percam a próxima videoaula falaremos sobre os antivirais a aula 35 será antivirais até lá